Describen un mecanismo de “envejecimiento molecular” del SARS-CoV-2

Durante la pandemia de COVID-19 van apareciendo diferentes variedades del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 con mayor capacidad para evadir el sistema inmune. Ahora, investigadores e investigadoras de Argentina y de Alemania lograron describir un mecanismo biológico que podría jugar un papel clave en la evolución y aparición de nuevas variantes.

“Postulamos que cambios específicos que ocurren en regiones de la proteína Spike (la que se une a las células y comienza el proceso de infección) podrían servir como un mecanismo extra que desarrolló el virus para evadir la respuesta inmune. Este concepto es muy atractivo porque podría utilizarse para el desarrollo de terapias innovadoras y resulta también un conocimiento crucial para el desarrollo de vacunas efectivas para las variantes virales emergentes y futuras”, indicó Leonardo Alonso, líder del avance e investigador del CONICET en el Instituto de Nanobiotecnología (NANOBIOTEC, CONICET-UBA).

Mediante estudios bioinformáticos-evolutivos, bioquímicos y de modelos matemáticos, los científicos lograron describir un nuevo mecanismo evolutivo de “envejecimiento molecular” que tiene lugar en diferentes sitios de una región de la proteína Spike llamada RBD, que es la que se une a los receptores hACE2 de las células humanas para iniciar la infección.

Por otro lado, estudiar en detalle esa proteína -formada por diferentes “ladrillos” o moléculas llamadas aminoácidos- es clave dado que es el principal blanco de los anticuerpos neutralizantes que bloquean la infección y que son producidos por el sistema inmune ante la infección con el virus o la inoculación con las vacunas disponibles actualmente.

Los investigadores identificaron que el fragmento de la proteína Spike que establece contacto directo con el receptor hACE2 está particularmente enriquecido en sitios que contienen el aminoácido asparagina y que se alteran por una modificación química espontanea llamada deamidación. Los resultados fueron publicados en Journal of Biological Chemistry.

“Esta reacción (la deamidación) ocurre en el lapso de horas a días y cambia la capacidad de unión de Spike al receptor. Vimos que la temperatura ambiente afecta mucho la velocidad de estas reacciones de envejecimiento y postulamos un modelo matemático para determinar cómo las moléculas de Spike presentes en una partícula viral infectiva envejecen mediante esta reacción”, explica Alonso.

El envejecimiento molecular de Spike, a nivel de los aminoácidos asparagina, conduce a una disminución moderada de su afinidad por el receptor humano y por lo tanto a una reducción de su capacidad infectiva. Llamativamente, los expertos observaron que los sitios de Spike, con alta presencia de aminoácidos asparagina, se encuentran también conservados a nivel evolutivo en virus análogos al SARS-CoV-2 que infectan murciélagos, humanos, pangolines y civetas, por lo que estarían sujetos a algún tipo de selección positiva.

“Si el envejecimiento molecular en esas regiones de la proteína reduce la capacidad de infección del virus, uno pensaría que si ese sitio no resulta beneficioso debería desaparecer durante la evolución. Pero si se mantiene a lo largo del tiempo en ‘generaciones’ de virus es porque una ventaja le otorgan al patógeno en términos de supervivencia y replicación”, afirmó Alonso.

El científico agregó que esos sitios de la proteína Spike tal vez podrían mediar otras funciones relevantes como desplegar estrategias para evadir el sistema inmune. “Apuntamos a averiguarlo en estudios que estamos realizando ahora”, dijo.

Hay evidencia en esa dirección. Por ejemplo, la asparagina ubicada en la posición 501 de Spike se observa mutada en numerosas variantes de preocupación como la Alfa (identificada en el Reino Unido).

Ya se conocía anteriormente esta reacción de envejecimiento molecular de las asparaginas, pero el trabajo de los científicos argentinos y alemanes es el primero en estudiarlas en profundidad en SARS-CoV-2.

“En el último año y medio, todos hemos sido testigos de cómo el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 dio lugar a nuevas variantes con mayor capacidad de infección, las cuales se diseminaron rápidamente por todo el mundo agravando la pandemia”, señaló Sebastián Klinke, también autor del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir). Y agrega que el nuevo mecanismo evolutivo de “envejecimiento molecular” descrito en SARS-CoV-2, diferente a las mutaciones originadas en la duplicación genética, “podría tener implicancias claves en la comprensión de la infección viral y el desarrollo de vacunas”.

“Conocer en detalle los principales factores que regulan la evolución de SARS-CoV-2 sienta bases para el desarrollo de estrategias que sean eficaces para frenar y superar la pandemia. Dado que el mecanismo molecular descrito se encuentra conservado en otros patógenos, nuestra línea de investigación puede colaborar en la comprensión de otras enfermedades infecciosas relevantes para la salud pública”, afirma Alonso.

Otra coautora del estudio, la biofísica argentina María García Alai, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL, según sus siglas en inglés), en Hamburgo, Alemania, señala que el trabajo es “un ejemplo de cómo el envejecimiento en una proteína madura puede traer aparejados cambios funcionales con consecuencias en la evolución del virus, su infectividad y posibles escapes del sistema inmunológico”.

Del avance también participaron Ramiro Lorenzo, primer autor del trabajo y profesional adjunto del CONICET en el Centro de Investigación Veterinaria de Tandil (CIVETAN, CONICET-UNCPBA-CICPBA), Buenos Aires, Lucas Defelipe, Stephan Niebling, Tânia Custódio, Jennifer Schwarz, Kim Remans y Christian Löw, del EMBL;  Ignacio Sánchez, Lucio Aliperti y Patricio Craig, científicos del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA,  y Lisandro Otero, investigador del CONICET en el Instituto de Biotecnología Ambiental y Salud (INBIAS, CONICET-UNRC).