Anticuerpos contra el mosquito Aedes aegypti: exploran nueva estrategia para combatir el dengue, el Zika, la chikungunya y la fiebre amarilla

Las enfermedades transmitidas por el mosquito Aedes aegypti, entre las que se incluyen el dengue, el Zika, la chikungunya y la fiebre amarilla, representan una amenaza persistente y en aumento para la salud mundial. Y las limitaciones de las estrategias convencionales de control de ese insecto, como el uso de insecticidas y la eliminación de potenciales reservorios de larvas, ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar herramientas novedosas y complementarias.

En este contexto, especialistas del CONICET y colegas de otras instituciones buscan desarrollar una vacuna que inmunice a las personas para que tras la picadura se reduzca la supervivencia del Aedes aegypti y, de ese modo, evitar el contagio a más personas. Hasta ahora, lo probaron con éxito en estudios de laboratorio con mosquitos de esa especie que se alimentaron de suero aislado de bovinos inmunizados. Los avances obtenidos fueron publicados en la revista Vaccine.

“En este trabajo exploramos una estrategia diferente para contribuir al control de Aedes aegypti. En lugar de atacar directamente al mosquito mediante un insecticida, el objetivo es que el propio hospedador (personas o animales) genere, a partir de una vacuna, anticuerpos contra proteínas importantes para la fisiología del insecto que reduzcan de forma significativa su supervivencia después de la alimentación sanguínea, disminuyendo así sus oportunidades de transmitir los virus a otras personas”, afirma Gabriel Briones, líder del trabajo e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIBIO, CONICET-UNSAM) y en la Escuela de Bio y Nanotecnologías (EByN) de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM). Y agrega: “Se trata todavía de una prueba de concepto y no de una vacuna disponible para su aplicación. Sin embargo, demostramos en experimentos que es posible generar en un hospedador una respuesta inmunitaria contra ese vector de enfermedades infecciosas”.

Un blanco en el intestino del mosquito

El equipo del CONICET y la UNSAM desarrolló un antígeno recombinante denominado PT-3, producido mediante técnicas de ingeniería genética y construido a partir de regiones seleccionadas de tres proteínas asociadas a la matriz peritrófica del intestino de Aedes aegypti.

“La matriz peritrófica es una estructura que se forma en el intestino después de que el mosquito ingiere sangre y cumple funciones importantes durante la digestión y en la protección y homeostasis del epitelio intestinal”, explica Mara Roset, también líder del trabajo y también investigadora del CONICET en el IIBIO y en la EByN.

Lo que hicieron después, con la colaboración de Marianela García Alba e integrantes del Laboratorio de Control de Mosquitos del Departamento de Aplicaciones Agropecuarias de la CNEA-Centro Atómico Ezeiza, fue inmunizar bovinos con PT-3 que produjeron anticuerpos específicos y robustos contra estas proteínas del intestino de Aedes aegypti.

Para estudiar si esos anticuerpos podían afectar a la supervivencia de los mosquitos utilizaron un sistema de alimentación artificial. “Es importante aclarar que los mosquitos no fueron colocados directamente sobre los bovinos. Se alimentaron a través de una membrana con sangre suplementada con suero obtenido de los animales inmunizados. Como control se utilizó suero obtenido de los mismos animales antes de la inmunización”, explica Briones. Y continúa: “Comprobamos que cuando los mosquitos hembra de Aedes aegypti (que son las que transmiten los virus) se alimentan de la sangre, ingieren esos anticuerpos. Una vez dentro del mosquito, los anticuerpos pueden reconocer sus blancos intestinales e interferir con procesos fisiológicos asociados con la alimentación sanguínea”.

El estudio reveló que los mosquitos que ingerían sangre con anticuerpos contra PT-3 presentaban una reducción significativa de su supervivencia respecto de los grupos control.

“La mortalidad se manifestó principalmente durante los primeros tres días posteriores a la alimentación, coincidiendo con el período de intensa actividad digestiva intestinal”, afirma Idalia Pérez Leyva, primera autora del estudio y becaria doctoral del CONICET en el IIBIO y la EByN. Y agrega: “Reducir la supervivencia del mosquito es un factor crítico para la transmisión: cuanto más tiempo vive una hembra infectada, mayores son las posibilidades de que complete el período necesario para convertirse en un vector infectante y de que posteriormente se alimente de diferentes personas”.

Ampliar infografía

Previamente, Briones, Roset y el resto del equipo habían realizado experimentos en ratones con un antígeno precursor de esta estrategia. “Nuevamente, los animales inmunizados no fueron expuestos directamente a las picaduras. Se obtuvieron sus sueros y estos se utilizaron en sistemas de alimentación artificial de los mosquitos. Esos primeros resultados fueron los que nos impulsaron a desarrollar posteriormente el antígeno quimérico PT-3 y avanzar hacia su evaluación en bovinos”, explica Briones.

Herramientas complementarias

El enfoque de vacunas contra los vectores “podría aportar en el futuro una herramienta complementaria frente a algunas de las limitaciones del control convencional de Aedes aegypti, como la dificultad de eliminar todos sus criaderos en ambientes urbanos y la aparición de resistencia a determinados insecticidas”, afirma Laura Basile, también primera autora del estudio e investigadora del CONICET en el IIBIO y la EByN.

A estas herramientas se suma la vacunación contra algunos de los virus transmitidos por el Aedes. Existen vacunas contra la fiebre amarilla y el dengue y, más recientemente, se han autorizado vacunas contra la chikungunya en algunos países. Para el Zika, todavía no existe una vacuna aprobada, aunque hay distintos candidatos en investigación.

En ese sentido, Briones afirma: “Existe además una segunda posibilidad que consideramos particularmente interesante. Un antígeno antivectorial como PT-3 no necesariamente tendría que desarrollarse como una vacuna independiente. En el futuro podría evaluarse su incorporación como un componente adicional de una vacuna destinada a generar inmunidad contra los virus transmitidos por el Aedes aegypti”. Y continúa: “Conceptualmente, sería una vacuna capaz de actuar sobre los dos protagonistas necesarios para que ocurra la transmisión: el virus y el mosquito que lo transporta de una persona a otra”.

Este estudio representa “una primera prueba de concepto y todavía quedan numerosas etapas antes de pensar en una aplicación en salud pública”, indica Roset.

Uno de los próximos objetivos de los investigadores es mejorar el diseño de los antígenos para generar anticuerpos que reconozcan con mayor eficiencia las proteínas del intestino del mosquito en su conformación natural.

“En cualquiera de los dos casos, para desarrollar una vacuna contra el vector o una vacuna combinada contra el vector y los virus serán necesarios estudios de eficacia, seguridad y duración de la respuesta, además de las correspondientes etapas preclínicas, clínicas y regulatorias antes de considerar una eventual aplicación en seres humanos”, concluye Briones.

Marianela García Alba, del grupo que dirige García Alba en la CNEA, también es primera autora del estudio. Del trabajo también participaron la investigadora del CONICET Florencia Malamud y Valentina Hjelt, del IIBIO y la EByN; Gabriel Rocha Palma, Carla Sproviero, María Huertas y Luciano Benavides que también integran el laboratorio de García Alba; y el investigador del CONICET Federico Wolman, del Instituto de Nanobiotecnología (NANOBIOTEC, CONICET-UBA).