Efectos sobre la Homeostasis Redox de Intoxicaciones Sub-crónicas con Microcystina LR en ratones

SEDAN, D., TELESE, L., GIANNUZZI, L., ALANIZ, M., MARRA, C. Y ANDRINOLO, D

Montevideo

Congreso; . XVI Jornadas de Jóvenes Investigadores de la Asociación de Universidades Grupo Montevideo; 2008

AUGM Asociación de Universidades Grupo Montevideo

Las Microcystinas (MCs) son heptapéptidos cíclicos constituidos por varios D-aminoácidos junto con dos aminoácidos característicos de estas estructuras llamados N-metildehidroalanina (Mdha) y ácido 3-amino-9-metoxi-2,6,8 trimetil-10fenil-4,6ácido diecadenóico (Adda), un b-aminoácido hidrofóbico. Hasta el momento se han descripto más de 60 variantes estructurales las cuales difieren en la constitución de las cadenas laterales de dos de los aminoácidos que conforman la molécula. (Sivonen and Jones, 1999) Microcystina-LR (MC-LR) es la isoforma de estas hepatotoxinas más tóxica y frecuente (WHO, 2004). Se han reportado en todo el mundo varios eventos de intoxicaciones con estas toxinas, siendo el caso paradigmático el ocurrido en un centro de diálisis en Caruaru Brasil, donde 100 pacientes desarrollaron falla aguda de hígado y 50 de estos fallecieron (Jochimsen et al., 1998). Así mismo se ha relacionado fuertemente la contaminación de aguas de bebida con MCs con el desarrollo de cáncer hepático en personas que habitan en ciertas regiones de China (Ueno et al., 1996). Debido a la presencia de MCs en el agua, la principal vía de entrada de estas toxinas al organismo es la vía oral, aunque también puede ingresar por vía inhalatoria al formarse aerosoles mientras se están realizando actividades recreacionales en estos cursos de agua. La absorción de la toxina se da principalmente a nivel de las vellosidades del intestino delgado y en menor medida puede absorberse en la mucosa gástrica a través de un sistema de transportadores multiespecíficos de iones orgánicos (Rumnegar, et al., 1991; Falconer and Yeung., 1992). La mayoría de la MC-LR (78-88%) absorbida a nivel intestinal es transportada en circulación hasta el hígado donde ingresa al hepatocito a través del sistema de transportadores multiespecíficos de los ácidos biliares. Los mecanismos involucrados en la toxicidad de MCs no han sido aún completamente aclarados, sin embargo la mayor parte de las evidencias recavadas hasta el momento indican que las MCs son un potente inhibidor específico de serina y treonina protein-fosfatasas (PP1 y PP2A) lo cual causa disfunción del citoesqueleto (Ding et al., 2001) y desregulación de la mayoría de los procesos celulares (Mac Kintosh et al., 1990). Los datos mas recientes indican que el estrés oxidativo jugaría un papel fundamental en la patogénesis de las intoxicaciones producidas por MCs en mamíferos (Weng et al, 2007). En trabajos previos realizados por nuestro grupo de investigación, estudiando exposiciones sub-crónicas a MC-LR en ratones (Andrinolo, et. al., 2008), encontramos que durante la exposición a la toxina además de importantes daños estructurales en el hígado, elevación sérica de las enzimas marcadoras de daño hepático (FAL y TGO) y aumentos de los niveles hepáticos de lípidos totales, neutros y polares; se produjo una elevación de los indicadores de daño oxidativo (TBARS y ROOHs) en hígado y riñones. En ambos tejidos el daño oxidativo se presentaba con intensidad y evolución temporal similar. Estos hallazgos son particularmente interesantes ya que además de demostrar el estrés oxidativo al que se encuentran expuestos los tejidos ante una intoxicación de este tipo con MC-LR y que las alteraciones generadas son reversibles luego de dos meses de suspensión del contacto con la toxina (wash-out), pone de manifiesto que los marcadores de daño oxidativo se elevan en riñón aún en ausencia de alteraciones evidentes en éste órgano a nivel histológico.