Identifican marcadores moleculares que permiten anticipar formas graves del hígado graso

La esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD por sus siglas en inglés), frecuentemente conocida como hígado graso, tiene una prevalencia mundial de aproximadamente 30 por ciento en población adulta. Esta enfermedad se origina por el depósito anormal de grasa en el hígado y se asocia a otras comorbilidades, como la hipertensión arterial, la obesidad, diabetes tipo 2 y dislipidemia (alteración de los niveles de grasas o lípidos en la sangre).

Ahora, científicos del CONICET revelaron que hay diferentes subtipos de esta condición con distintos niveles de severidad y desarrollaron una herramienta que, por medio de análisis de sangre, permite reconocerlos de manera temprana con la finalidad de desarrollar diagnósticos y terapias personalizadas. El avance se describe en GUT, una publicación de la Sociedad Británica de Gastroenterología.

“Históricamente, la esteatosis hepática se evaluaba en el consultorio únicamente midiendo el daño local -como la cantidad de grasa depositada o la magnitud de la fibrosis del hígado. Nuestra investigación demuestra que esta enfermedad asociada a MASLD tiene subtipos o clases con manifestaciones en otros órganos, que impactan en el sistema cardiovascular y aumentan el riesgo de cáncer, entre otras afecciones”, afirma Silvia Sookoian, autora del estudio e investigadora del CONICET en el Centro de Investigación Traslacional en Salud (CENITRES) de la Universidad Maimónides (UMAI). Y agrega: “Por lo tanto, la manera que esto impacta en las personas en muy variable, pudiendo en algunos casos ser muy leve mientras que en otros muy seria”.

Esta heterogeneidad clínica en sus manifestaciones, afirma la científica, se produce por la existencia de diferentes “subtipos” moleculares que tienen diferentes trayectorias en cuanto a la severidad de la enfermedad. “Precisamente eso es lo que estudiamos en esta investigación y además desarrollamos una herramienta basada en el análisis de sangre para conectar la disfunción metabólica del hígado con el riesgo de vida sistémico”, puntualiza Sookoian, quien egresó como médica de la Facultad de Medicina de la UBA, lidera un laboratorio en el CENITRES y se desempeña como Decana de la Faculta de Ciencias de la Salud de la UMAI.

Los autores del estudio postulan que MASLD y MASH- su forma más agresiva, conocida como esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica- no son una entidad única, sino una enfermedad heterogénea tanto en la forma clínica de presentación como en los mecanismos relacionados con su severidad y progresión.

¿Cómo lo lograron?

Para llegar a estos resultados, el equipo de investigación analizó datos producidos con una técnica llamada proteómica, que permite medir simultáneamente miles de proteínas en sangre. Los resultados fueron contrastados mediante análisis estadísticos avanzados con una larga serie de datos clínicos y de laboratorio de una población de aproximadamente 500 mil personas del Reino Unido (base de información médica a gran escala del Biobanco del Reino Unido conocido por sus siglas en inglés como UKBB).

“Tras un seguimiento longitudinal superior a 15 años demostramos que los subtipos clínicos y moleculares más agresivos registran tasas de mortalidad elevadas, impulsadas predominantemente por tumores y patologías del corazón”, afirma Carlos Pirola, también autor del estudio e investigador del CONICET en el CENITRES.

Otro de los hallazgos relevantes de la investigación es la demostración de una profunda diferencia entre la manifestación de la enfermedad entre los sexos, fenómeno llamado dimorfismo sexual. “Al analizar el espectro de la enfermedad, descubrimos que la gravedad difiere sustancialmente entre los sexos biológicos: la fibrosis hepática avanzada se observó en el 50 por ciento de las mujeres frente a un 20 por ciento de los hombres dentro de los subgrupos de alto riesgo”, señala Pirola. Y agrega: “Además, el análisis estadístico identificó un grupo de alto riesgo conformado únicamente por mujeres, donde la prevalencia de fibrosis del hígado alcanzó el 15 por ciento, obligando a replantear los modelos pronósticos con una perspectiva de sexo biológico obligatoria”.

Desarrollo y validación del Índice PS4

Para conectar la disfunción metabólica del hígado con el riesgo de vida sistémico, los autores del trabajo desarrollaron y validaron el índice PS4, derivado de los niveles en sangre de cuatro proteínas específicas (FTCD, ADGRG1, FABP1 y GAST).

¿Qué hace diferente al PS4? “Mientras que los métodos tradicionales miden características pasadas y estáticas, el PS4 funciona como un informador biológico dinámico que mide el estrés metabólico, el tráfico de células inmunes y la integridad vascular. En las pruebas comparativas, el PS4 superó a los índices tradicionales y demostró una capacidad predictiva global sólida, siendo validado en una población de distinta procedencia”, subraya Pirola.

El trabajo apunta a la transición desde el simple examen del hígado aislado “hacia un diagnóstico integral de las enfermedades asociadas, conjunto denominado Síndrome Metabólico, así como a la prevención de la progresión y la intervención temprana”, puntualiza Sookoian. Y concluye: “Esta investigación permite personalizar los tratamientos de los pacientes, así como el seguimiento de las posibles complicaciones. Cada subtipo molecular podría ser reconocido tempranamente y de este modo poder evitar consecuencias fatales. Además, identificar proteínas relacionadas con la mortalidad global, permitiría que se diseñen estrategias de tratamiento dirigidas a estos blancos terapéuticos”

Del trabajo también participó Luis Diambra, investigador del CONICET en el Centro de Endocrinología Experimental y Aplicada (CENEXA, CONICET- UNLP).