Descubren los mecanismos moleculares por los cuales el estrés prolongado en el tiempo provoca enfermedades y acorta la vida

El estrés no es solo patrimonio de los seres humanos. Así como las personas pueden sufrirlo por mudanzas, un examen o desempleo, los animales en la naturaleza también están expuestos a situaciones estresantes. Algunas de estas situaciones, como por ejemplo el ataque de un predador, aparecen de manera abrupta y requieren una respuesta rápida, de corta duración y energéticamente muy demandante, como lo es la respuesta de huida o lucha. A su vez existen demandas ambientales mucho más graduales -cambios en temperatura ambiental, en humedad, estrés oxidativo, ausencia de nutrientes- que requieren estrategias adaptativas más progresivas y persistentes, en las cuales el sistema nervioso central coordina la activación de respuestas protectoras en células específicas del organismo para lograr adaptarse al estrés y sobrevivir. En varios animales, incluidos mamíferos, se ha reportado que la perpetuación de la respuesta de escape disminuye la capacidad de responder a estresantes ambientales, aumenta le prevalencia de enfermedades asociadas a la edad y disminuye duración de la vida. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente era prácticamente desconocido en cualquier animal.

Un grupo de científicos liderados por los doctores en bioquímica del CONICET Diego Rayes y María José De Rosa, caracterizaron por primera vez lo que sucede a nivel molecular durante la persistencia al estrés en un modelo de gusanos, Caenorhabditis elegans. El trabajo, que se publicó en la revista Nature, deja planteada la intriga sobre la posibilidad de que estos mecanismos moleculares estén, al menos parcialmente, implicados en otros animales, incluidos en humanos.

“En este trabajo reportamos en un organismo completo y con un nivel de detalle molecular por qué es perjudicial para la salud que la respuesta de escape, que está diseñada para ser algo corto, se prolongue”, señala Rayes, que desde hace años trabaja en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca (INIBIBB). El trabajo se inscribe en una línea que desarrolla su laboratorio alrededor de cómo el sistema nervioso gobierna procesos autonómicos en células que no pertenecen al sistema nervioso. Para llevarlo adelante, los científicos trabajan con gusanos C. elegans, un invertebrado fácil de manipular genéticamente, sencillo de cultivar en el laboratorio y que tiene muchos de sus procesos moleculares y celulares extrapolables a otros animales, incluidos los mamíferos, lo que lo hace un organismo adecuado para intentar abordar preguntas biológicas fundamentales. Paradójicamente, si bien cada vez más laboratorios en Argentina usan este modelo, su uso es limitado.

Esas raras enfermedades nuevas

Los animales se adaptan al estrés dependiendo de la naturaleza y la duración del estresante: los estresantes agudos desencadenan la respuesta de escape o lucha, una respuesta sistémica rápida que le permite al animal realizar un esfuerzo físico máximo; los estresantes ambientales, que suelen aparecer más gradualmente, en general activan mecanismos neurohumorales que permiten coordinar la percepción del estresante con los mecanismos de comunicación intercelular, o sea, decir qué células deben responder y cuáles no. “Eso permite que la respuesta sea gradual y que no reaccionen células que no es necesario que reaccionen –subraya Rayes-, para que no tengan tanto costo o gasto energético”. Pero, cuando la respuesta de escape se perpetúa, el animal deja de tener posibilidad de responder a nivel celular a otras situaciones estresantes habituales –como los cambios de temperatura, la falta de oxígeno, o el déficit nutricional-, y contrae enfermedades relacionadas con la edad muy temprano, o sufre un deterioro general de la salud.

Este equipo de científicos llevó adelante la caracterización molecular de ese suceso, en el modelo de gusanos C. elegans: “Así como nosotros liberamos adrenalina, en su respuesta de huida o lucha el sistema nervioso de estos gusanos libera tiramina. Y si bien esa tiramina en el gusano es importante para que el animal pueda escapar de un predador, cuando esa liberación se perpetúa impide que las células que tendrían que responder al estrés ambiental respondan. Por esa razón se produce ese efecto que se ve en todos los animales, perjudicial para la salud, y que viven menos”.

Describir el mecanismo que se activa en C. elegans les llevó cuatro años. Para hacerlo, los científicos probaron su comportamiento -en el laboratorio de Bahía Blanca y también en uno en Massachusetts- ante diferentes estímulos estresantes para ver en qué momento y de qué manera liberaba tiramina. Cuando vieron que eso sucedía cuando el animal quería huir –es decir, ante la presencia de un predador-, activaron las señales del peligro cada cinco minutos. Eso hizo que la respuesta al escape se perpetúe. Allí detectaron que la liberación de tiramina de modo sostenido impedía que el animal resistiera a estímulos ambientales normales, como el calor, el estrés oxidativo o el estrés nutricional. Más aún, los científicos midieron el tiempo de vida de los gusanos sin ningún estímulo ambiental exógeno –ni aumentos de temperatura ni cambios en la presión del oxígeno, por ejemplo- y comprobaron que si el animal libera tiramina frecuentemente vive menos. “Lo que determinamos también es que el sistema nervioso libera tiramina, pero esa tiramina actúa en el intestino del gusano, para producir la liberación de péptidos similares a la insulina y estos a su vez impiden que se activen mecanismos citoprotectores necesarios para lidiar con estres térmico u oxidativo, u otros desafíos ambientales”, agrega Rayes.

El trabajo caracteriza molecularmente la relación entre las moléculas liberadas en la respuesta de escape prolongada -tiramina en invertebrados, adrenalina en vertebrados- y la capacidad de respuesta a estresantes y el tiempo de vida del animal, y toma relevancia sobre todo en un contexto en el que, en los últimos años proliferaron los diagnósticos de ataques de pánico o estrés postraumático en seres humanos. “Veinticinco o treinta años atrás estas enfermedades en los seres humanos estaban subdiagnosticadas. Y alrededor de 2010 empezaron a existir estudios epidemiológicos en los que se observó que en individuos que habían sido diagnosticados con síndrome de estrés postraumático o ataques de pánico, existe mucha más frecuencia de patologías asociadas a la edad, como diabetes, hipertensión, enfermedades neurodegenerativas”, explica el científico.

“Así como vimos ese proceso en C. elegans, sería interesante ver qué sucede en mamíferos o en humanos con estrés postraumático o ataques de pánico. En esos casos, los niveles de adrenalina están extremadamente altos, aun cuando no hay peligro real, y se sabe que esos individuos desarrollan enfermedades relacionadas con la edad mucho más temprano. Entonces, sería interesante estudiar si ese efecto perjudicial para la salud tiene que ver con la afectación de esos mismos mecanismos que descubrimos nosotros en C. elegans. Nosotros en el laboratorio hacemos ciencia básica y nos interesa como funciona los procesos en nuestro organismo modelo. Pero dejamos planteada la intriga a ver si procesos similares a los que nosotros describimos pueden llegar a estar pasando en mamíferos”, concluye Rayes.