Logran ver, por primera vez, cómo a lo largo del día varían las “fábricas de energía” de neuronas del reloj biológico

El reloj biológico es un grupo heterogéneo de neuronas que regula el sueño y la vigilia, el sistema inmune, la digestión, la temperatura corporal, la presión arterial, el funcionamiento de los riñones, la frecuencia cardíaca, los ritmos de ovulación cada 28 días y muchas otras funciones. La literatura científica acumula evidencia sobre la relación entre su disfunción y la susceptibilidad al desarrollo de ciertos tipos de cáncer, así como de enfermedades cardíacas, diabetes tipo 2, infecciones y obesidad. Entender cómo funciona este reloj a nivel molecular puede iluminar aspectos relevantes para la medicina humana.

Ahora, un estudio internacional, coliderado por la investigadora del CONICET Fernanda Ceriani, logró registrar los cambios estructurales y de funcionamiento que ocurren en el interior de ciertas neuronas que regulan el reloj biológico y que, por lo tanto, “ponen en hora” la fisiología del organismo a lo largo del día. El hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Current Biology, fue realizado en la mosca Drosophila melanogaster, uno de los modelos experimentales más usados en investigación por compartir mecanismos biológicos con los seres humanos.

Mediante el empleo de microscopía electrónica volumétrica, el equipo de investigación logró ver, por primera vez, cómo se modifican, a medida que avanza el día la forma, la cantidad y el volumen de las mitocondrias, estructuras que producen la energía que necesitan las células para cumplir sus funciones.

“A la mañana, las mitocondrias son pequeñas, redondas y vigorosas, pero hacia la noche se vuelven alargadas y se fusionan. Esto sugiere que se tienen que reciclar, rejuvenecer en su funcionalidad. Tal vez sea por esto, justamente, que es importante el dormir: durante la noche es cuando se reconstituyen las mitocondrias que necesitaremos al despertar”, explica Ceriani, investigadora del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-FIL) y jefa del Laboratorio de Genética del Comportamiento de la Fundación Instituto Leloir (FIL). Y agrega: “Esto nos habla de cómo va cambiando el estado fisiológico de las células y es algo que nadie había visto hasta ahora. Somos los primeros en observarlo a este nivel, adentro de neuronas reloj”.

El reloj biológico es un mecanismo interno que impone ciclos de 24 horas o “ritmos circadianos”, para que funciones básicas de los seres vivos, como la liberación de hormonas, el metabolismo o los patrones de sueño, ocurran en el momento óptimo. Existe un reloj o “marcapasos” central, que reside en el hipotálamo del cerebro y se pone en hora a diario en respuesta a claves del ambiente, principalmente los ciclos de luz y oscuridad; y varios relojes periféricos, que se ubican en diferentes tejidos del organismo. Un mal funcionamiento de todo este engranaje puede generar desde una disminución de las defensas e insomnio hasta depresión, diabetes y menor rendimiento cognitivo.

En 2008, Ceriani y su grupo descubrieron que las neuronas que son parte del sistema circadiano de la mosca adulta cambiaban de forma a lo largo del día, algo que revolucionó esa área de investigación. Desde entonces, su foco fue comprender mejor los procesos involucrados. En ese camino, el año pasado, junto al equipo liderado por el cronobiólogo argentino Horacio de la Iglesia, de la Universidad de Washington, en Seattle, Estados Unidos, comprobaron que esa transformación diaria ocurre también en ratones, lo que hace suponer que se repite en otros mamíferos, incluido el ser humano.

Mirada profunda

El nuevo artículo es el resultado de una alianza con los grupos de De la Iglesia y de Mark Ellisman, un físico experto en imágenes e inventor de técnicas de microscopía del departamento de Neurociencias de la Universidad de California, en San Diego (UCSD), Estados Unidos. Ese consorcio permitió acceder a tecnología que no está disponible en Argentina.

“La microscopía de florescencia, que era la que veníamos usando, tiene un límite de resolución. En este caso pudimos disponer de un microscopio electrónico de barrido, que es especial porque Ellisman le agregó la posibilidad de hacer cortes del tejido e ir sacando fotos. Eso nos permitió mirar la ultraestructura, es decir, detalles del interior de la célula”, describe Micaela Rodríguez-Caron, becaria doctoral del CONICET en el IIBBA y primera autora del estudio. En esa línea, Juan Ignacio Ispizua, también primer autor del artículo, indica: “Fue un viaje emocionante al reino de lo diminuto. Pudimos ver que, según el momento del día, no sólo se transforman la estructura y la función de las mitocondrias, sino que también se modifican la cantidad de conexiones o sinapsis entre las distintas neuronas, y la cantidad y probabilidad de que vesículas cargadas con neuropéptidos se fusionen a la membrana para ser liberados. Eso nos permitió vincular esa plasticidad estructural con los cambios en la capacidad de las neuronas de influir, diferencialmente, a la red que integran a lo largo del día”. Ispizua hizo su doctorado en el IIBBA con una beca del CONICET, bajo la dirección de Ceriani, y hoy realiza su posdoctorado en la Universidad de Washington.

A partir de la comprobación de la existencia de cambios circadianos en el interior de las neuronas reloj, se abrió una nueva línea de investigación en el grupo que lidera Ceriani.

“Pudimos mirar con mucha resolución dentro de los procesos de estas neuronas y comprobamos que están realmente mucho más comunicadas al principio del día que a la noche. Cuando uno entiende que este proceso está ocurriendo, de alguna manera puede comprender el porqué de la importancia de respetar los ciclos de sueño y vigilia”, reflexiona Ceriani quien ha participado en trabajos científicos con Michael Rosbash, uno de los ganadores del premio Nobel de Medicina de 2017 por sus estudios sobre relojes biológicos.

Por parte del CONICET, también participaron del estudio los becarios doctorales Francisco Tassara y Christian Carpio (IIBBA), y el investigador Julián Gargiulo, del Instituto de Nanosistemas de la Universidad Nacional de San Martín (INS, UNSAM).