Una carrera científica hacia las y los pacientes

En el año 1993, cuando realizaba su tesis de doctorado en la Universidad Nacional de Córdoba (UNC), Gabriel Rabinovich, investigador del CONICET y director del el Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET- F-IBYME), identificó y purificó una proteína de unión de azúcares que tenía la particularidad de silenciar linfocitos T activados, células del sistema inmune responsables de atacar tanto a patógenos como a células tumorales. La caracterización molecular y funcional de esta proteína, Galectina-1 (Gal-1), fue el tema de su tesis de doctorado, dirigida por Clelia Riera en la Facultad de Ciencias Químicas de la UNC. Los anticuerpos que permitieron identificar esta proteína habían sido desarrollados en el laboratorio de Carlos Landa, con quien Rabinovich había trabajado en el último año de su carrera.

Treinta años después de aquel descubrimiento en su Córdoba natal, y tras múltiples investigaciones que permitieron profundizar el conocimiento sobre el rol clave de Gal-1 en la regulación del sistema inmune en distintos escenarios fisiológicos y patológicos, Rabinovich -quien también es profesor titular de Inmunología en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (FCEN, UBA)- crea GALTEC, junto con colegas del CONICET y profesionales de distintas disciplinas. GALTEC es una empresa de base tecnológica que tiene entre sus objetivos principales desarrollar productos terapéuticos que puedan modular la actividad de Gal-1, aumentar o bloquear su expresión (“encenderla” o “apagarla”), con el objetivo de manipular el funcionamiento del sistema inmune frente a distintas enfermedades.

Aumentar la expresión de Gal- 1 podría ser necesario frente al desarrollo de enfermedades autoinmunes -como esclerosis múltiple, artritis reumatoidea o diabetes- en las que, según han mostrado distintas investigaciones del laboratorio, la deficiencia en esta proteína podría ser causa de que se desregulen los circuitos tolerogénicos y el sistema inmune ataque tejidos funcionales del propio organismo, con importantes daños para la salud y la calidad de vida del paciente. Bloquear Gal-1, en cambio, podría ser necesario frente a ciertos cánceres, en los que se ha probado que la elevada expresión de Gal-1 ayuda a los tumores a escapar a la respuesta de los linfocitos T del sistema inmune, así como a crear vasos sanguíneos que les permiten abastecerse de nutrientes y oxígeno para poder crecer y diseminarse.

A Rabinovich, quien ingresó a la Carrera del Investigador Científico y Tecnológico del CONICET a comienzos de 2002 tras un período como becario postdoctoral, le gusta asociar a Gal-1 con Dr Jekyll and Mr Hyde, el personaje de la novela de Robert Louis Stevenson, dado que, según afirma, “a veces juega el rol de villana, cuando ayuda a los tumores a eludir la respuesta del sistema inmune, y otras el de heroína, al evitar la aparición de enfermedades autoinmunes”.

Como muchos investigadores, Rabinovich siempre tuvo el deseo de que sus trabajos científicos pudieran ayudar a mejorar la vida de pacientes. En ese sentido, la creación de GALTEC es un paso importante hacia la concreción de aquella vieja aspiración. Sin embargo, siempre consideró que la única forma de que ese objetivo se pudiera cumplir era primero hacer investigación fundamental rigurosa, que sirviera de base al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En ese camino, Rabinovich, junto con sus equipos de trabajo, ha desandado un largo recorrido que implicó importantes logros y numerosas publicaciones científicas, muchas de ellas en revistas muy reconocidas.

Algunos logros en el campo de la investigación básica

Uno de los primeros hallazgos importantes en torno al rol de Gal-1 en enfermedades autoinmunes fue el descubrimiento de que la administración de esta proteína a ratones con artritis podía revertir síntomas de la enfermedad, mediante la eliminación de linfocitos T activados. Este estudio fue publicado en Journal of Experimental Medicine y destacado en un artículo de la revista Nature. Rabinovich recuerda con emoción cómo lograron que ratones que no podían caminar volvieran a hacerlo.

La hipótesis de Rabinovich de que si Gal-1 cumplía un rol benéfico frente al desarrollo de enfermedades autoinmunes, por suprimir los linfocitos T que atacaban tejidos funcionales, debía entonces cumplir papel perjudicial en cáncer, al resguardar al tumor de la respuesta del sistema inmune, se vio verificada en un trabajo que fue tapa de Cancer Cell. “El dulce beso de la muerte: Galectina-1 y el escape inmune tumoral”, señalaba aquella cubierta, en alusión a que Gal-1 es una proteína que se une a los azúcares, que ayuda a los tumores a escapar de la respuesta inmune.

En este trabajo, que ya tuvo a Rabinovich en el rol de director, demostró que la inhibición del gen que codifica para Gal-1 derivaba en un mayor rechazo del sistema inmune hacia el tumor mediante células T. “Al inhibir Gal-1 aparecía un gran número de linfocitos T que atacaban y eliminaban al tumor”, indica Rabinovich. De este modo, la hipótesis de que, por regular negativamente la expresión y supervivencia de linfocitos T activados, Gal-1 podía jugar roles diversos y opuestos frente a distintas enfermedades se veía confirmada. Para este estudio se realizaron experimentos in vitro e in vivo y se utilizaron muestras de pacientes.

A lo largo de los años siguientes, diferentes investigaciones dirigidas por Rabinovich aumentaron el conocimiento sobre el impacto que la interacción entre Gal-1 y sus receptores tiene sobre componentes claves de la respuesta inmunológica, como linfocitos T patogénicos (Th1 y Th17), células dendríticas y células regulatorias. A su vez este paradigma pudo ser demostrado en la interfase materno-fetal (durante el embarazo) y publicado en la revista Nature Medicine.

A comienzos de 2014, Rabinovich y su equipo publicarían un trabajo que sería nada menos que tapa Cell, una de las revistas científicas de mayor prestigio científico a nivel internacional. El estudio probó en modelos experimentales que Gal-1, además de ayudar a escapar a distintos tipos de cánceres de la respuesta inmune, crea vasos sanguíneos (lo que se conoce como angiogénesis) que permiten que los tumores obtengan oxígeno y nutrientes para crecer y hacer metástasis. El trabajo destacaba que este rol de Gal-1 podía ser la causa de que ciertos tratamientos oncológicos anti-angiogénicos que tienen como blanco el bloqueo del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) no fueran efectivos. Los ensayos en modelos experimentales mostraron también que la administración de un anticuerpo monoclonal anti-Gal-1 lograba contrarrestar la resistencia al bloqueo de VEGF y reducir el crecimiento tumoral. “Este estudio fue muy importante para nosotros porque pudimos revelar un nuevo rol de Gal-1 en cáncer, que se sumó así al papel inmunosupresor que ya conocíamos”, indica el investigador. En estos trabajos fueron protagonistas Marta Toscano, Juan Ilarregui, Diego Croci, Mariana Salatino, Tomás Dalotto Moreno, Natalia Rubinstein y Santiago Méndez Huergo.

Recientemente, en 2023, el equipo publicó un estudio en Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS) en el que demostraron la relevancia clínica del trabajo publicado en Cell. El nuevo estudio, del cual fueron protagonistas Nadia Bannoud, Juan Stupirski y Alejandro Cagnoni, mostró, a partir de muestras de pacientes con melanoma, que, efectivamente, ante el bloqueo de VEGF, Gal-1 puede promover la angiogénesis. Además, se presentó un anticuerpo monoclonal anti-Gal-1 enteramente humano que pudo inhibir, en modelos celulares in vitro, la angiogénesis impulsada por el plasma rico en Gal-1 de pacientes oncológicos tratados con un inhibidor de VEGF.

A Inicios de 2020, poco antes del comienzo de la pandemia, en un trabajo publicado en PNAS, Rabinovich y su equipo alcanzarían la conclusión de que Gal-1 es un regulador jerárquico del sistema inmunológico y funciona como punto de chequeo (check-point) inhibitorio que evita la aparición espontánea de enfermedades autoinmunes vinculadas a la edad. Para este estudio, los investigadores dejaron envejecer ratones deficientes en Gal-1 y observaron que, con la edad, de forma espontánea estos animales desarrollaban un fenotipo similar al síndrome de Sjögren, una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación de las glándulas salivales. “Que, con la edad, los ratones sin Gal-1 desarrollaran una enfermedad autoinmune nos permitió concluir que Gal-1 tiene un rol homeostático jerárquico”, afirma Rabinovich. Esta investigación fue codirigida por Marta Toscano y tuvo como primera autora a Verónica Martínez Allo. Sumado a este trabajo, otros proyectos del laboratorio, protagonizados por Sebastián Maller, Luciano Morosi y Nicolás Pinto, habían demostrado el papel de galectinas en la regulación de la respuesta inmune en diferentes tejidos, como tejido intestinal, tejido adiposo y piel.

GALTEC: cada vez más cerca de las y los pacientes

Tras tres décadas de investigación básica que permitieron determinar la importancia de Gal-1 en distintas patologías, así como la eficacia terapéutica de bloquear o estimular su expresión en modelos de diferentes enfermedades, Rabinovich, junto con colegas y colaboradores, decidieron que era el momento de abocarse al desarrollo de estrategias terapéuticas. Con esos objetivos en mente, entre otros, hoy fundaron formalmente GALTEC. En este sentido ya han desarrollado y presentado candidatos para la inhibición de Gal-1. Aunque los primeros anticuerpos monoclonales anti Gal-1 que usaron en distintas investigaciones eran de naturaleza murina, en el estudio publicado en PNAS este año ya usaron, probaron y caracterizaron un anticuerpo humano.

“Este anticuerpo monoclonal permite bloquear Gal-1 e inhibir su actividad angiogénica e inmumo-supresora, y tiene un alto grado de especificidad que le permite reconocer a Gal-1 pero no a otros miembros de la misma familia de proteínas”, indica Rabinovich. Este desarrollo tuvo como protagonistas a dos cofundadores de GALTEC, Juan Manuel Pérez Saez y Pablo Hockl, investigador y personal de apoyo del CONICET en el IBYME respectivamente. Alejandro Cagnoni, investigador del Consejo en el IBYME y asesor científico de la empresa, fue el responsable de la caracterización funcional y biofísica del anticuerpo monoclonal neutralizante.

Poder desarrollar una variante de Gal-1 que al administrarse compense su deficiencia ha sido complejo -de acuerdo con la palabra de los especialistas-. Sin embargo, indica el investigador, gracias al aporte de expertos en química, modelado, e investigación clínica, como el propio Cagnoni, Santiago Méndez Huergo, Santiago Di Lellay y Karina Mariño, investigadora del CONICET y asesora de GALTEC, se está en camino a poder sortear los inconvenientes planteados. Estos trabajos han sido realizados en colaboración con referentes argentinos como Darío Estrin y Julio Caramelo.

“A lo largo de tres décadas, tras identificar la presencia Gal-1 en el sistema inmune, logramos determinar muchas de las funciones de esta proteína en diferentes escenarios patológicos y fisiológicos. La creación de GALTEC tiene como principal misión transformar todos estos descubrimientos en tecnologías y productos que puedan impactar en la sociedad y mejorarle la vida a la gente”, concluye Rabinovich.