Un equipo con participación argentina logró describir los mecanismos que inician la entrada del virus SARS-CoV-2 a las células

Un equipo internacional de científicos y científicas, coliderado por la investigadora del CONICET Lucía Chemes, logró identificar ciertos mecanismos clave que se activan cuando el virus SARS-CoV-2 ingresa y se replica en las células. Dichos mecanismos -que podrían requerir de enzimas que se encuentran activadas en ciertos tipos de cáncer- podrían llegar a mitigarse con drogas que se utilizan comercialmente desde hace ya varios años para esas otras enfermedades. La novedad, que abre la puerta para posibles nuevas terapias para frenar la infección viral y la progresión de la enfermedad del COVID-19, acaba de publicarse como artículo de tapa de la revista Science Signaling.

Los mecanismos identificados por el equipo se relacionan con el objeto de investigación con el que Chemes, como experta en el estudio de proteínas, trabaja desde hace varios años: los motivos lineales, o SLiMs, que son elementos que permiten que las proteínas se unan entre sí y de este modo transmitan señales, y que generalmente son utilizados por los virus para interferir con las funciones de la célula. Concretamente, Chemes venía trabajando con motivos lineales de proteínas de patógenos virales, como la proteína E7 de papilomavirus humano y otras proteínas de virus que causan cáncer.

“Cuando surgió la pandemia de COVID-19, todo el conocimiento que teníamos sobre los motivos o SLiMs lo aplicamos a las proteínas del sistema de entrada de Coronavirus”, relata Chemes que se desempeña como directora del Laboratorio de Estructura, Función y Plasticidad de Proteínas del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM). “Comenzamos con este estudio en marzo, ni bien se decretó el aislamiento, gracias a una colaboración internacional, entre otras personas, con el biólogo computacional Toby Gibson, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) con sede en Heidelberg, Alemania, que es uno de los creadores de este campo de estudio que son los motivos lineales”.

Chemes y Toby Gibson trabajan en colaboración desde 2012. “Yo venía estudiando cómo estos motivos favorecen la capacidad de los virus de tergiversar la regulación en la célula y replicarse. Cuando se decretó la pandemia, comenzamos a estudiar cómo es que el virus del COVID-19 ingresa a la célula: y si lo hace a través de qué SLiMs o motivos lineales. Gracias al trabajo mancomunado, junto con Toby y otros colaboradores, logramos identificar algunos de los mecanismos que activa la infección por Coronavirus, y pudimos corroborar ciertas interacciones entre proteínas que permitirían que el virus del COVID-19 ingrese a las células”, indica la científica.

“Los virus necesitan interferir con los principales procesos celulares -como el tráfico vesicular, la respuesta inmune, el ciclo celular, la degradación de proteínas o la transducción de señales- para poder replicarse. Para lograr esto, los virus subvierten una gran cantidad de procesos del huésped usando SLiMs”, explican los autores en el paper, entre quienes también se encuentra Elizabeth Martínez Pérez, becaria doctoral del CONICET en la Fundación Instituto Leloir (FIL). Hasta ahora se sabía que para poder ingresar a las células humanas, el coronavirus debe adherirse a una proteína llamada ACE2 (“enzima convertidora de angiotensina 2”), que oficia de receptor para unirse a las células que son infectadas por el virus en el cuerpo humano, pero no se conocía cuáles eran las señales desencadenadas por la unión al receptor ACE2 que iniciaban el proceso de entrada del virus. En este estudio, los científicos y científicas identificaron, en particular, un conjunto de posibles SLiMs presentes en ACE2 que actuarían como las primeras señales de ingreso celular.

La herramienta que utilizaron para lograrlo fue una base de datos de referencia de motivos lineales, que Gibson desarrolló hace algunos años. “Esa base de datos es como un repositorio de todos los motivos que se conocen en proteínas –dice Chemes-. Entre ellas, también en proteínas virales. ¿Cómo se identifican estos motivos? Mediante herramientas bioinformáticas, que se basan en el análisis de las secuencias de las proteínas. Así, identificamos las regiones que podrían ser motivos lineales, y pudimos ver que el receptor del Coronavirus ACE2 tenía varias secuencias que eran iguales a motivos ya conocidos”.

En particular, las y los investigadores descubrieron que probablemente la actividad de enzimas llamadas “tirosina quinasas” impulsa la entrada del nuevo Coronavirus, mediante la activación de los SLiMs identificados. Por ende, ciertas drogas inhibidoras de tirosina quinasas podrían ser útiles para tratar la infección del SARS-CoV-2. “Muchos de éstos fármacos ya existen a nivel comercial para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas al cáncer”, explica Chemes. En este sentido, en el paper, los autores aclaran: “Los inhibidores de la tirosina quinasa, que se utilizan a menudo en la terapia contra el cáncer, han mostrado una inhibición prometedora de la replicación del coronavirus en los sistemas de cultivo de células infecciosas”.

Con estos hallazgos, se abren nuevas líneas para seguir profundizando esta investigación. “Un equipo que trabajó con nosotros pudo comprobar in vitro las interacciones que identificamos, pero ahora hay muchas cosas más a probar: otros grupos deberían continuar con estudios para ver qué pasa adentro de la célula”, advierte Chemes. “Además, se podría probar en ensayos clínicos para ver si efectivamente las drogas que se utilizan para inhibir la tirosina quinasa, en patologías de cáncer humano, son útiles para el tratamiento de una infección con coronavirus. De hecho, algunos de estos estudios se encuentran en desarrollo”, concluye.