Nuevas revelaciones acerca de la estructura del ADN que regula la expresión de los genes

El genoma de los seres vivos está compuesto por secuencias de ADN que tienen la información para sintetizar las proteínas, y regiones de ADN no codificante, que poseen elementos que regulan la expresión génica. Estos elementos regulan cuándo, dónde y en qué magnitud se expresan los genes. En los seres humanos existen enfermedades causadas por defectos en la expresión génica – por ejemplo, genes que no se expresan o lo hacen en exceso- vinculados a alteraciones en las regiones regulatorias del genoma. Entender mejor la arquitectura del ADN regulatorio podría servir, entonces, para diseñar estrategias de modificación de la expresión génica en humanos, con el propósito de tratar patologías autoinmunes, ciertos cánceres y trastornos del desarrollo. Para cumplir este objetivo, la ciencia se vale, entre otros modelos experimentales, de la mosca Drosophila melanogaster, en la que se sabe que la regulación de la expresión génica funciona de manera similar a como lo hace en humanos.

Un estudio reciente liderado por el especialista del CONICET Nicolás Frankel reveló que extensas regiones no codificantes del genoma de Drosophila melanogaster, que se encuentran muy conservadas evolutivamente, y cuya posible función se desconocía hasta ahora, tendrían el rol de regular la expresión génica en distintos contextos del desarrollo de la mosca. Los resultados de la investigación fueron publicados en la prestigiosa revista especializada Molecular Biology and Evolution, editada por Oxford University Press.

“Desde hace varios años se sabe que alrededor del 50%del genoma no codificante de Drosophila se encuentra conservado evolutivamente, lo que significa que es compartido por las distintas especies del género. Esto hace suponer que estas regiones del ADN de Drosophila cumplen algún tipo de función”, señala Frankel, jefe del Grupo de Evolución y Desarrollo en el Instituto de Fisiología y Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, CONICET-UBA).

En una primera etapa el equipo científico se focalizó en analizar la amplia región de ADN no codificante que rodea al gen shavenbabyen en el genoma de Drosophila. Este gen está involucrado en distintos procesos del desarrollo de la mosca.

“Por estudios previos sabíamos que siete regiones denominadas enhancers contienen la información que regula la expresión de shavenbaby durante el desarrollo embrionario. Los enhancers son regiones de ADN no codificante que tienen el rol de activar la expresión génica en determinados momentos y tipos celulares. Lo que nosotros vimos es que, por fuera de estos siete enhancers ya conocidos, había regiones conservadas de ADN no codificante alrededor de shavenbaby, pero que no cumplían ningún papel en la expresión embrionaria de shavenbaby. Pensamos que estas regiones conservadas podían tener alguna función relacionada a la expresión de shavenbaby en otras etapas del desarrollo”, explica Frankel, que también es profesor del Departamento de Ecología, Genética y Evolución en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (FCEN) de la Universidad de Buenos Aires (UBA).

A través de técnicas de biología molecular, los investigadores lograron detectar la presencia de enhancers responsables de regular la expresión de shavenbaby en la epidermis de la pupa, que es el estadio de desarrollo en donde se forma el individuo adulto. En este estadio, la expresión del gen es generada por dos grandes regiones de ADN no codificante que contienen numerosos enhancers cercanos entre sí. Estos resultados permitirían explicar la conservación de regiones de ADN no codificante adyacentes a shavenbaby que no cumplen ningún rol en la expresión del gen durante el desarrollo embrionario de Drosophila. Además, la extensión y complejidad de los enhancers involucrados en la regulación de la expresión de shavenbaby en la pupa podría ser similar en estructura a los súper-enhancers de los genomas de vertebrados.

Análisis posteriores a escala genómica permitieron determinar que otros genes de Drosophila activos en diversos momentos del desarrollo tienen una estructura similar a shavenbaby. “Lo que vimos es que estos genes que están activos en distintos momentos de desarrollo parecen tener mucha información regulatoria condensada en su ADN no codificante, al igual que shavenbaby”, detalla el Frankel. Similares resultados encontraron al analizar con las mismas metodologías el genoma completo de Drosophila, donde se identificaron grandes porciones de ADN no codificante que, según infieren, contendrían información regulatoria.

Los resultados obtenidos confirman la hipótesis, sugerida por los análisis evolutivos, de que la información regulatoria puede encontrarse distribuida en las regiones intergénicas de forma más densa de lo que hasta ahora han revelado la mayoría de las disecciones funcionales del ADN regulatorio. A su vez, esto permite explicar, en el caso de Drosophila, la conservación de un gran porcentaje de las regiones no codificantes de su genoma, cuya posible función hasta ahora se desconocía.

Frankel destaca que el trabajo experimental y computacional fue llevado a cabo casi en su totalidad por recursos humanos de alto nivel, formados en el CONICET y la Universidad de Buenos Aires. Los primeros autores del estudio son Gonzalo Sabaris, ex becario postdoctoral del CONICET (hoy en Universidad de Montpellier, Francia), Daniela Ortiz, ex becaria doctoral del CONICET, y Ian Laiker, becario doctoral del CONICET, todos ellos del IFIBYNE. También tuvo un rol clave en el estudio Ignacio Mayansky, becario doctoral del CONICET en el IFIByNE.