Jerarquia de feedbacks en osciladores biologicos: impacto en la robustez de las oscilaciones

JUAN IGNACIO MARRONE; HERNAN GRECCO; ALEJANDRA C VENTURA

La Plata

Congreso; Reunion Anual Asociacion Fisica Argentina 2017; 2017

Asociacion Fisica Argentina

En una amplia variedad de procesos celulares ocurrenoscilaciones biológicas, entre ellos en las rutas de respuesta de calcio yp53, en rutas metabólicas o dentro de redes regulatorias genéticas, como elsistema circadiano. Es de central importancia entender la influencia deperturbaciones en la dinámica de estos sistemas. Numerosos trabajosexperimentales y teóricos han examinado la robustez de distintos osciladoresbiológicos. Un simple lazo de retroalimentación negativa (o feedback negativo) engenes o proteínas interactuantes puede generar oscilaciones sostenidas. Sin embargo,muchos osciladores biológicos poseen también un lazo de realimentaciónpositiva (o feedback positivo). El trabajo de Ferrell y colaboradores (Tsai etal., 2008) muestra que es generalmente difícil ajustar la frecuencia de unoscilador de feedback negativo sin comprometer su amplitud, mientras que lososciladores que combinan feedbacks positivos y negativos pueden lograr una frecuencia ampliamente sintonizable yamplitud casi constante. Estos osciladores que combinanfeedbacks positivos y negativos son osciladores de relajación. Se construyensobre un ciclo histerético, en el cual hay un sistema biestable (basadoen el ciclo de retroalimentación positiva) y un feedback negativo lento. Lasoscilaciones en estos sistemas esencialmente representan un recorrido alrededordel ciclo histerético. La frecuencia del oscilador está determinada por cuánrápido es este recorrido, y la amplitud, dada por la ?distancia? entre las dosramas biestables, es constante. Recientementese ha estudiado un oscilador de relajación construido a partir de feedbackspositivos y negativos no tradicionales (Tesis Alan Givré, 2016). El feedbackpositivo se genera a partir de la compartamentalización de una ruta deseñalización celular simple, tal como un ciclo de modificación covalente.Este sistema es estrictamente monoestable, pero si ciertas combinaciones deespecies intervinientes pueden viajar entre dos compartimientos, por ej.núcleo y citoplasma, el sistema adquiere biestabilidad y esto se debe a que lacompartamentalización da lugar a un feedback positivo no evidente (Harrington,Feliu, Wiuf, & Stumpf, 2013) (E. Feliu & Wiuf, 2015).Eneste trabajo proponemos caracterizar un conjunto de osciladores de relajación,que provienen de combinar feedbacks negativos lentos con sistemas biestablesrápidos de diferente naturaleza (biestabilidad por feedback positivoexplícito, por compartamentalización, por doble-fosforilación, por enzimascompartidas). Para ello se busca evaluar y comparar la sensibilidad en amplitudy período en los distintos modelos de los osciladores de relajación y de lasdistintas ?islas de biestabilidad? del subsistema biestable.