Drogas naturales y sintéticas para el tratamiento de trastornos mentales

M. MARDER

Universidad Nacional de Lanús, Argentina

Workshop; XXVIII Congreso Argentino de Química y 4to. Workshop de Química Medicinal; 2010

A través del tiempo, y debido a su relación con el medio ambiente, los seres humanos han aprovechado las propiedades curativas de las plantas. Tal conocimiento fue creciendo y haciéndose único para cada población, convirtiéndose en lo que se conoce hoy como medicina tradicional o medicina folklórica. Más allá de su uso popular, muchas plantas tienen un uso tan reconocido y validado que figuran en las farmacopeas como verdaderas drogas medicinales, tal es el caso de la valeriana, entre otras. Sin embargo, en muchos casos, los principios activos responsables de las actividades biológicas no se han podido identificar. Un estudio donde se analizaron los registros de nuevas drogas en los últimos 20 años, demuestra que el 32% de las mismas tienen un origen natural, mientras que el 33% provienen de síntesis químicas aleatorias (Newman y col., 2003). El aporte del estudio de las plantas a la medicina humana ha sido muy importante en el área de enfermedades infecciosas y cáncer. En el área de la psicofarmacología, el estudio de plantas medicinales ha permitido obtener importantes drogas de uso común en la farmacología terapéutica y experimental, tales como la morfina de la Papaver somniferum L., la cafeína de la Camelia sinensis, la picrotoxina de la Anamirta coccolus y la escopolamina de la Datura metel. Se estima que el número de plantas superiores en este planeta supera las 250000 especies, de las cuales solo un 6% han sido estudiadas por sus actividades biológicas (Frabricant y Farnsworth, 2001). Claramente, las plantas tienen aún mucho potencial para contribuir al descubrimiento de nuevas drogas. Estudios realizados en nuestros laboratorios ha demostrado la importancia de los flavonoides, presentes en las plantas tranquilizantes, en el control de la ansiolisis y/o la sedación lo cual ha permitido clasificarlos en dos grupos: 1) flavonas sustituidas, naturales o sintéticas, con afinidad por el sitio de unión a benzodiazepinas (su-BDZ) en el receptor GABAA (Marder and Paladini, 2002; Medina et al., 1997); 2) flavonoides glicosilados sin afinidad por el su-BDZ, con propiedades depresoras del sistema nervioso central (SNC) e inductoras del sueño in vivo. (Marder et al., 2003; Fernández et al., 2004 and 2006, Loscalzo y col., 2009). Esta acción depresora, no relacionada con el receptor GABAA, se correspondería a una participación de los receptores opioides, demostrada para el flavonoide más activo de este grupo, la hesperidina (Loscalzo et al., 2007). Hemos encontrado, además, efectos sinérgicos in vivo entre una gran variedad de mezclas de estos glicósidos con flavonas simples, y con algunas benzodiazepinas clásicas, como el diazepam, midazolam, alprazolam, etc (Fernández et al., 2005 and 2006; Loscalzo et al, 2008). Los resultados de estas investigaciones impulsaron el estudio de los flavonoides, como agliconas y del núcleo estructural flavona, tales como la crisina, aislada de la Passiflora coerulea, y la apigenina, aislada de la Matricaria recutita, como drogas ansiolíticas que no causan efectos sedativos o miorrelajantes, y por lo tanto tienen potenciales ventajas terapéuticas sobre las benzodiazepinas. El siguiente paso fue la síntesis química de derivados de flavona, insertando en este núcleo sustituyentes electronegativos. Así, los derivados bromados, clorados, fluorados y nitrados de la flavona demostraron ser drogas con una alta afinidad por el su-BDZ. Algunos ejemplos lo constituyen la 6-bromo-3’-nitroflavona, la 6,3’-dibromoflavona, la 6-nitro-3’-bromoflavona y la 6,3’-dinitroflavona. La 6,3’-dinitroflavona demostró tener una potencia ansiolítica in vivo 30 veces mayor a la del diazepam y una mayor selectividad farmacológica, es decir, mayor separación entre su máxima dosis ansiolítica y su mínima acción sedativa (Marder y col., 1995; Viola et al., 1997; Wolfman et al., 1996). Actualmente, el número de trabajos que estudian flavonoides con afinidad por el su-BDZ ha aumentado significativamente y se han descripto un gran número de flavonas sustituidas naturales o sintéticas que presentan esa propiedad (ver reviews Marder y Paladini, 2002; Ren y col., 2010; Wang y col., 2008). Estudios sobre la relación estructura-actividad de estos compuestos ha permitido caracterizar al farmacóforo del sitio de unión de flavonas en el receptor GABAA (Clayton y col., 2007; Dekermendjian y col., 1999; Goodarzi y col., 2009; Huang y col., 2001; Marder y col., 2001) Además, dado el constante crecimiento en el conocimiento de la gran diversidad de subtipos de receptores GABAA, y que los mismos pueden mediar distintas respuestas farmacológicas, el número de estudios con receptores clonados de composición conocida también ha aumentado notablemente en los últimos años (Da Settimo y col., 2007; Furtmuller y col., 2008). A continuación se describen estudios recientes realizados en varias especies de plantas medicinales folklóricas utilizadas como tranquilizantes: 1) La Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae), popularmente llamada “burrito” en la medicina popular en Paraguay, es una planta medicinal ampliamente utilizada para una gran variedad de indicaciones, que incluyen desórdenes digestivos y respiratorios, como sedativa y para tratar “enfermedades nerviosas”. En Argentina, las hojas de esta especie se indican para desórdenes respiratorios (resfríos y tos), dolor gastrointestinal, antiemético y como sedativa. Hemos demostrado que los extractos hidro-etanólicos obtenidos de las partes aéreas de esta especie poseen efectos ansiolíticos en ratones y que esta actividad no esta mediada por el su-BDZ (Hellion-Ibarrola y col., 2006). 2) El Kava-Kava (Piper methysticum Forst), es una planta de la región de las Islas Tropicales del Pacífico que ha sido extensamente utilizada como medicina folklórica para el tratamiento de la ansiedad. Existen numerosos estudios que muestran sus propiedades ansiolíticas y tranquilizantes que son atribuidos a los compuestos kavalactonas, especialmente a la dihidrokavaína. La Polygala sabulosa A.W. Bennett (Polygalaceae), popularmente conocida como “timutu-pinheirinho”, crece abundantemente en Brasil y ha sido usada como medicina folklórica como anestésico tópico. El estudio fitoquímico de esta planta reveló la presencia de dihidroestiril-2-pironas y de estiril-2-pironas, compuestos cuyo esqueleto molecular es muy similar a las kavalactonas encontradas en el Kava-Kava. Nosotros estudiamos los efectos in vivo en ratones, e in vitro, de los extractos obtenidos de esta planta y de varias de estas pironas. Los resultados mostraron que la polygala posee efectos anti convulsivantes, hipnóticos-sedativos y ansiolíticos y que existe en esta acción una posible participación del su-BDZ (Duarte y col., 2008). 3) La Tilia petiolaris DC. es un árbol de hoja caduca nativo del Sudeste de Europa y Asia. Con el objetivo de detectar la presencia de posibles flavonoides glicosilados activos se realizó una purificación bioguiada de sus extractos etanólicos. Este fraccionamiento llevó al aislamiento e identificación de 2 compuestos neuroactivos, quercetina 3-O-glucosido-7-O-ramnosido y kaempferol 3-O-glucosido-7-O-ramnosido. También se evaluó el efecto sobre el sistema nervioso central de la ingestión crónica de una infusión de las inflorescencias de esta planta que es lo que se utiliza ampliamente en el mundo como infusión tranquilizante (Loscalzo y col., 2009). 4) En ensayos preliminares realizados con las siguientes especies: Aloysia gratissima, Aloysia virgata, Passiflora foetida, Lavandula angustifolia y una especie de Crataegus hemos podido detectar ligandos para el su-BDZs en alguno de los extractos, y, además, con el atractivo de que alguno de éstos no posee una estructura flavonoidica. Ensayos preliminares con algunos de estos extractos indican posibles efectos ansiolíticos de los mismos. En los últimos años el grupo de Química Medicinal de La Universidad Nacional de La Plata ha centrado su tarea de investigación en el descubrimiento de nuevas estructuras con actividad anticonvulsiva (Tasso y col., 2000, 2001 y 2004; Barrios y col., 2002; Bruno-Blanch y col., 2003; Gavernet y col., 2007; Talevi y col., 2006 y 2007). Esta búsqueda se vió justificada por la urgente necesidad de disponer de nuevas drogas activas, capaces de superar la fármaco-resistencia y la epileptogénesis. Este grupo ha desarrollado distintas líneas de investigación relacionadas con las diferentes metodologías que implican el descubrimiento de un nuevo fármaco, desde el conocimiento de los requerimientos electrónicos y estructurales de las moléculas anticonvulsivas, la implementación de nuevas metodologías de síntesis, hasta la introducción de nuevos ensayos biológicos de mayor complejidad. Como un trabajo en colaboración con este grupo, nosotros comenzamos a estudiar los posibles efectos ansiolíticos y antidepresivos de una variedad importante de drogas (derivados del ácido valproico, sulfamatos y sulfamidas) con probada actividad anticonvulsivante. En un estudio preliminar se evaluó la capacidad de unión de estos compuestos al su-BDZs en el receptor GABAA. Los compuestos más afines fueron estudiados en ensayos de comportamiento, evidenciando posibles efectos ansiolíticos en ratones. El uso de estos compuestos anticonvulsivantes sería beneficioso para aquellas  personas que sufren de ambos trastornos, ansiedad y epilepsia. Resultados preliminares de estos estudios fueron presentados en la XLI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE), noviembre 2009, Rosario, Argentina.   Fernández SP, Wasowski C, Paladini AC, Marder M. Central nervous system depressant action of flavonoid glycosides. Eur J Pharmacol 2006; 539:168-76. Fernández SP, Wasowski C, Paladini AC, Marder M. Sedative and sleep enhancing properties of linarin, a flavonoid isolated from Valeriana officinalis. Pharmacol Biochem Behav 2004; 77:399-404. Fernández SP, Wasowski C, Paladini AC, Marder M. Synergistic interaction between hesperidin, a natural flavonoid, and diazepam. Eur J Pharmacol 2005; 512:189-98. Loscalzo LM, Wasowski C, Paladini AC, Marder M. Opioid receptors are involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidin as well as in its potentiation with benzodiazepines. Europ J Pharmacol 2008; 580: 306-313. Marder M, Paladini AC. GABAA-receptor ligands of flavonoid structure. Curr Top Med Chem 2002; 2:853-67. Marder M, Viola H, Wasowski C, Fernández S, Medina JH, Paladini AC. 6-Methylapigenin and hesperidin: new valeriana flavonoids with activity on the CNS. Pharmacol Biochem Behav 2003; 75:737-45. Medina JH, Viola H, Wolfman C, Marder M, Wasowski C, Calvo D, Paladini AC. Overview. Flavonoids: A new family of benzodiazepine receptor ligands. Neurochem Res 1997; 22:419-25.