Sulfamatos y sulfamidas anticonvulsivantes con afinidad por el sitio de unión a benzodiazepinas y actividad ansiolítica

CRISTINA WASOWSKI; LUCIANA GAVERNET; IVANA A. BARRIOS; MARIA LUISA VILLALBA; VALENTINA PASTORE; GISELA SAMAJA; ANDREA ENRIQUE; LUIS E. BRUNO-BLANCH; MARIEL MARDER

Universidad Nacional de Lanús, Argentina

Workshop; XXVIII Congreso Argentino de Química y 4to. Workshop de Química Medicinal; 2010

SULFAMATOS Y SULFAMIDAS ANTICONVULSIVANTES CON AFINIDAD POR EL SITIO DE UNIÓN A BENZODIAZEPINAS Y ACTIVIDAD ANSIOLÍTICA.     Cristina Wasowskia, Luciana Gavernetb, Ivana A. Barriosb, Maria Luisa Villalbab, Valentina Pastoreb, Gisela Samajab, Andrea Enriqueb, Luis E. Bruno-Blanchb, Mariel Marder.a   a IQUIFIB (UBA-CONICET), Facultad de Farmacia y Bioquímica, Junín 956 (C1113AAD), Buenos Aires, Argentina. mmarder@qb.ffyb.uba.ar b Química Medicinal, Departamento de Ciencias Biológicas, UNLP, calle 47 y 115 (B1900BJW), La Plata, Argentina.     Introducción: La epilepsia es el trastorno neurológico serio más frecuente que afecta a aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo, y a 330 mil en la Argentina. Aunque suele ser tratable, la mayoría de los pacientes permanece sin recibir terapia. Los tratamientos antiepilépticos han avanzado vertiginosamente en la última década gracias a la introducción de numerosas drogas nuevas con ventajas apreciables respecto a las clásicas, como son las nuevas formulaciones y la mejor farmacocinética y tolerabilidad de las mismas, pero esto no ha resultado suficiente para prevenir la epileptogénesis ni superar los problemas relacionados a la fármaco-resistencia (Bialer, 2006).   Comorbilidad: La epilepsia suele asociarse a otros trastornos mentales. Los pacientes epilépticos poseen una mayor propensión a desarrollar desórdenes de ansiedad, ataques de pánico y depresión que las personas normales (Vazquez y Devinsky, 2003). La prevalencia de la depresión en los pacientes epilépticos puede llegar hasta el 55 %, y la ansiedad hasta el 30% (McCagh y col., 2009; Titlic y col., 2009). Los trastornos de ansiedad provocan una serie de sufrimientos y alteraciones cognitivas (intranquilidad, inquietud, temores), de la conducta (hipermovilidad, evitación) y fisiológicas (taquicardias, mareos, inestabilidad, temblores, sudor). Se caracteriza por un patrón de preocupación y ansiedad frecuente y persistente acerca de diversos eventos o actividades, que dura por lo menos seis meses. Las personas que sufren ansiedad pueden a la larga experimentar otros trastornos psiquiátricos, como el pánico o la depresión clínica.   Objetivo: Estudiar la afinidad por el sitio de unión a benzodiazepinas (su-BDZs) en el receptor GABAA de una serie de sulfamatos y sulfamidas sintéticas con actividad anticonvulsivante, evaluada en los ensayos de MES y PTZ (Gavernet y col. 2007a y b). Determinar la capacidad ansiolítica y/o antidepresiva de los compuestos más promisorios.   Materiales y métodos: -Inhibición de la unión de [3H]-flunitrazepam ([3H]-FNZ) al su-BDZs en membranas sinaptosomales de corteza cerebral de rata (Wistar macho). -Animales: Ratones Swiss machos adultos (25-30 g), colocados en un ambiente controlado, con libre acceso a comida y agua, y bajo un  ciclo de 12 hs/12 hs luz/oscuridad. Las drogas son administradas por vía i.p., 20 min antes de realizar el ensayo (vol de inyección 5 μl/g). -Ensayo del laberinto en cruz elevado (“plus-maze”): Se mide durante 5 min: Nº de entradas a ramas abiertas, Nº de entradas a ramas cerradas, tiempo en las ramas abiertas. Una droga ansiolítica aumenta los parámetros en las ramas abiertas, con respecto a los controles, sin modificar la exploración de las cerradas. Una droga ansiogénica actúa de modo inverso. -Ensayo de campo abierto con agujeros (“holeboard”): Se mide durante 5 min: el Nº de veces que el ratón introduce la cabeza en los agujeros (“head dips”), el tiempo que permanece con la cabeza introducida en ellos, y el número de “rearings”. El aumento de estos parámetros con respecto a los controles indica un efecto ansiolítico. Una droga ansiogénica actúa de modo inverso. -Ensayo de medición de la actividad locomotora: Se registra la actividad locomotora espontánea durante 5 min. -Se utilizó como droga de referencia al diazepam.   Resultados: Se evaluaron 28 compuestos y dos de ellos mostraron una afinidad media-alta por el su-BDZs: la N,N´-diciclohexilsulfamida (1) y la N,N´-difenetilsulfamida (2), que inhibieron competitivamente la unión del [3H]-FNZ al su-BDZs con valores de Ki ± SEM de 27,7 ± 4,5 μM (n= 3) y 6,0 ± 1,2 μM (n= 3), respectivamente. El compuesto 1 mostró efectos ansiolíticos evidenciados por un aumento significativo de los parámetros medidos en el ensayo de “holeboard” (a 0,3, 1 y 3 mg/kg) y en el “plus-maze” (a 3 mg/kg). El compuesto 2 mostró efectos ansiolíticos a 1 mg/kg en ambos ensayos. Estos compuestos no modificaron la actividad locomotora de los ratones en las dosis ensayadas. Los efectos del compuesto 1 (1 mg/kg) en el ensayo de “holeboard” y del compuesto 2 (1 mg/kg) en el ensayo de “plus-maze” fueron revertidos por la administración previa de flumazenil (5 mg/kg), un antagonista selectivo del su-BDZs. El compuesto 1 no mostró efectos antidepresivos, en el ensayo de suspensión por la cola, hasta una dosis de 100 mg/kg.   Conclusiones: La N,N´-diciclohexilsulfamida y la N,N´-difenetilsulfamida son sulfamidas anticonvulsivantes con actividad ansiolítica mediada por el receptor GABAA. El potencial uso de estos compuestos sería beneficioso en aquellos individuos que sufren de ambos trastornos.   Referencias: Bialer, M. (2006) Expert Opin. Investig. Drugs 15 (6), 637. Vazquez, B., Devinsky, O. (2003) Epilepsy and Behavior, 4: S20-S25. Titlic, M., Basic, S., Hajnsek, S., Lusic, I. (2009) Bratisl Lek Listy 110(2), 105. McCagh, J., Fisk, J.E., Bakerc, G.A. (2009) Epilepsy Research 86(1), 1. Gavernet, L.; Barrios, I.A.; Sella Cravero, M.; Bruno-Blanch, L. E. (2007a) Bioorg. Med. Chem. 15, 5604. Gavernet, L.; Domínguez-Cabrera, M.J.; Bruno-Blanch, L.E.; Estiú, G.L. (2007b) Bioorg. Med. Chem. 15, 1556.