Análisis bioinformático de variantes pequeñas en genes asociados con distrofias musculares

CARCIONE, MICAELA; LUCE, LEONELA; MAZZANTI, CHIARA; GILIBERTO, FLORENCIA

Congreso; XLVIII Congreso Argentino de Genética.; 2020

Las distrofias musculares (DM) son un grupo de enfermedades hereditarias poco frecuentes que causan debilidad y degeneración progresiva del tejido muscular. Entre ellas, las distrofinopatías son el tipo más frecuente de DM y son causadas por variantes patogénicas en el gen DMD. Los estudios moleculares son el gold standard para alcanzar un diagnóstico diferencial de DM, para ello las alteraciones moleculares en los genes asociados con DM pueden detectarse mediante la secuenciación de exoma completo (WES). Uno de los principales desafíos de la interpretación de datos de secuenciación masiva en paralelo (NGS) es la aparición de variantes de significado incierto (VUS). El presente trabajo tiene como objetivo proporcionar una estrategia exhaustiva para analizar el efecto de las VUS, aplicando diferentes softwares predictores, herramientas de conservación/evolución y modelado de proteínas. Una cohorte de 141 pacientes, con diagnóstico clínico presuntivo de distrofinopatía y resultado negativo de MLPA, fue analizada por WES. Profundizamos el screening a todos los genes asociados con DM incluidos en la Tabla de Genes de Trastornos Neuromusculares. En un subconjunto de 6 individuos, detectamos VUS en los siguientes genes: DMD (2/6), FKRP (2/6) y POMT2 (2/6). La estrategia implementada proporcionó alternativas para predecir con mayor precisión el efecto de las variantes de secuencia identificadas. Finalmente, este trabajo proporciona enfoques alternativos para el análisis de variantes de secuencia, especialmente cuando no se pueden realizar estudios funcionales, para determinar el efecto de las VUS.