EFECTOS DE LA PÉRDIDA DE COLESTERL DURANTE EL ENVEJECIMIENTO NEURONAL

SETIEMBRE DELFINA ELORZA; MAURICIO GERARDO MARTÍN

San Luis

Jornada; VII JORNADAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR DE LÍPIDOS Y LIPOPROTEÍNAS; 2017

Universidad Nacional de San Luis

Durante el envejecimiento se producen cambios en la composición lipídica de membranasneuronales que en la mayoría de los casos han sido relacionadas a la aparición de problemas cognitivos.Uno de los cambios lipídicos que tiene mayor efecto en la estructura de las membranas celulares es elcambio en el contenido de colesterol.Debido a la presencia de una eficiente barrera hematoencefálica, el cerebro no puede incorporarcolesterol del sistema circulatorio, por lo que depende de la síntesis de novo para mantener los nivelesrequeridos de este lípido. Además, para mantener la homeostasis, los procesos de síntesis y eliminación decolesterol del cerebro se encuentran estrictamente regulados. El principal mecanismo de eliminación decolesterol consiste en su conversión en 24-hidroxicolesterol, paso es catalizado por la enzima colesterol-24-hidroxilasa o CYP46.Nuestro grupo ha descripto la reducción de un 25% en los niveles de colesterol durante elenvejecimiento en neuronas hipocampales de ratón debido a la inducción transcripcional del gen cyp46A1.Este incremento en los niveles de CYP46 produce una disminución del colesterol en neuronas viejas, loque resulta en una reducida función sináptica y pérdida de memoria. Mecanísticamente, esto se debe a unareducida difusión lateral de receptores de membrana neuronales y alteraciones en la endocitosis de losmismos. Estos defectos pueden rescatarse por agregado de colesterol a neuronas viejas.Mediante inmunohistoquímica realizada en rodajas de ratones jóvenes y viejos se observó que CYP46se expresa marca específica en distintas regiones del hipocampo (CA1, CA2, CA3 y DG) y en células dePurkinje en cerebelo. Mientras que en animales jóvenes se observó una marca clara tanto en cuerposcelulares como en procesos, el patrón observado en animales viejos fue irregular, con tinciónprincipalmente en cuerpos celulares. En animales viejos se distingue además un claro aumento deexpresión de CYP46 en el subículo dorsal, región de gran importancia para la consolidación de memoriay agregados de células positivas para CYP46 en hipocampo y cerebelo.Además hemos identificado la presencia de colesterol hidroxilasa en células ciliadas del órgano decorti. Considerando que estas células son muy sensibles a los niveles de colesterol, la presencia de estaenzima tendría importantes implicancias para el desarrollo de alteraciones auditivas en individuos viejos.