FACTORES GENETICOS PREDISPONENTES AL DESARROLLO DE ANTICUERPO INHIBIDOR DEL FACTOR VIII (FVIII) TERAPEUTICO EN HEMOFILIA A (HA) SEVERA

ROSSETTI LILIANA; IRUPE SZURKALO; RADIC PAMELA; CANDELA MIGUEL; LARRIPA IRENE; DE BRASI CARLOS

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIII Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2008

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

La HA es una coagulopat¨ªa hereditaria ligada al X que afecta 1:5000 varones causada por mutaciones delet¨¦reas en el gen del FVIII (F8). La sustituci¨®n del factor ausente permite tratar al hemof¨ªlico con eficacia. Sin embargo, el desarrollo de inhibidor del FVIII terap¨¦utico torna inefectiva la terapia afectando al 20-30% de los pacientes con HA severa. El desarrollo de inhibidor en hemofilia es considerado un rasgo multifactorial, involucrando factores gen¨¦ticos y ambientales. Objetivo: caracterizar los factores gen¨¦ticos que predisponen a desarrollar inhibidor. Se caracteriz¨® la mutaci¨®n causal en 102 pacientes con HA severa por aplicaci¨®n de un algoritmo de an¨¢lisis del F8 establecido en la Argentina. Tambi¨¦n fueron estudiados tres polimorfismos potencialmente modificadores del riesgo a desarrollar inhibidor: IL10 (interleukin 10) (CA-repeat, CA19:;134 pb alto riesgo), TNFA (tumor necrosis factor-¦Á)  (-308 G/A, A: alto riesgo) y CTLA4 (-318 C/T, T: alto riesgo). Desarrollaron inhibidor 32 pacientes con HA severa (31%). Observamos en el grupo de alto riesgo de inhibidor (64%, 9/14): deleciones de m¨¢s de 1 ex¨®n (83%, 5/6) y  defectos nonsense en la cadena liviana del FVIII (50%, 4/8); en el grupo de riesgo intermedio (30%, 22/74): defectos nonsense en la cadena pesada del FVIII (2/4), frameshift-ins/del (33%, 6/18), la Inv22 (28%, 13/47), defectos de splicing (1/3) y deleciones de 1 ex¨®n (0/2), y en el grupo de bajo riesgo (0/14): in-frame-ins/del (0/1), la Inv1 (0/2) y defectos missense (0%, 0/11).  En contraste con un estudio europeo, no se observaron asociaciones estad¨ªsticas entre los alelos de riesgo de los polimorfismos de IL10, CTLA4 y TNFA ni por separado ni cuando fueron  considerados en conjunto; con el riesgo a desarrollar inhibidor. En conclusi¨®n, nuestros resultados permiten determinar en nuestra poblaci¨®n que el tipo y ubicaci¨®n de la mutaci¨®n causal de hemofilia en el F8 es el factor gen¨¦tico m¨¢s influyente para desarrollar inhibidor.