PATRONES DE INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X Y NIVELES DE ACTIVIDAD DEL FVIII:C EN MUJERES PORTADORAS Y NO PORTADORAS DE MUTACIONES CAUSALES DE HEMOFILIA A SEVERA.

RADIC CP; TETZLAFF T; BADUEL C; CANDELA M; ROSSETTI LC; DE BRASI CD

Congreso; LV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2010

La inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X en mujeres permite compensar la dosis génica con varones XY. En mujeres portadoras de hemofilia A (HA) severa, se espera que la actividad del FVIII (FVIII:C) correlacione inversamente con la inactivación del cromosoma X en fase con la HA. Esta correlación teórica aún no fue mostrada en la práctica. Esto puede ser debido a: (a) imposibilidad de analizar muestras de hígado, (b) dificultades para determinar la fase entre el X inactivo y la mutación sobre el F8 y (c) el error experimental y variabilidad biológica propios de la FVIII:C. Para estudiar este problema nosotros analizamos la correlación entre el FVIII:C y el patrón de inactivación del cromosoma X (XIP) en 34 portadoras de HA-severa y 20 no-portadoras (controles) bajo distintas hipótesis teóricas. Los valores de XIP fueron calculados en leucocitos de sangre periférica usando el sistema HUMARA. Los genotipos de portadoras heterocigotas y no portadoras fueron caracterizados por un algoritmo de análisis exhaustivo del gen del F8 desarrollado por nosotros. Las portadoras mostraron un FVIII:C promedio de 45IU/dl (DS 30IU/dl) y un XIP promedio del 72% (DS 15%); y las no-portadoras un FVIII:C promedio de 92IU/dl (DS 23IU/dl) y un XIP promedio del 65% (DS 9%). No se observó correlación entre XIP y FVIII:C en las tablas de contingencia ni en portadoras ni en no-portadoras. La correlación XIP/FVIII:C fue reevaluada analizando las diferencias entre los datos observados y los esperados bajo distintos modelos teóricos mostrando una modesta correlación en portadoras con el modelo V (correlación lineal y fase no-conocida) contra diversos modelos alternativos. Este análisis y la presencia de cuatro casos de portadoras afectadas de HA y XIP sesgado extremo sugieren que los patrones de inactivación del X medidos en muestras de sangre están asociados a los niveles de FVIII:C en portadoras heterocigotas de mutaciones severas del F8.