DESARROLLO DE ANTICUERPO INHIBIDOR DEL FACTOR VIII (FVIII) EN PACIENTES CON HEMOFILIA A (HA) SEVERA: FACTORES GENÉTICOS.

ZUCCOLI J; ROSSETTI LC; SZURKALO I; RADIC CP; CANDELA M; LARRIPA IB; DE BRASI CD

Congreso; LV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2010

La HA es una coagulopatía hereditaria causada por defectos en el gen del FVIII (F8). Actualmente, la HA es tratada por sustitución del FVIII deficiente. El desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidor) torna ineficiente la terapia sustitutiva e impacta los costos del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes. El desarrollo de inhibidor se ve influido por factores ambientales, los relacionados a la terapia, y factores genéticos, siendo el tipo de mutación causal el de mayor importancia. Objetivo: caracterizar los factores genéticos que predisponen a desarrollar inhibidor. Se caracterizó la mutación causal en un total de 164 pacientes con HA severa mediante un programa de análisis del F8 desarrollado por nosotros. Fueron estudiados tres polimorfismos potencialmente modificadores del riesgo a desarrollar inhibidor: TNFA -308 G/A (A: alto riesgo, HR), CTLA4 -318 C/T (T: HR) y CTLA4 -49 A/G (G: HR). En una población no sesgada de 120 HA severas se detectó inhibidor en 34 pacientes (28%). De acuerdo al tipo y ubicación del defecto causal se clasificaron tres grupos de riesgo (p=0.0003): (a) riesgo alto (con 10/16, 62%) con deleciones de más de 1 exón (5/8) y  defectos nonsense en la cadena liviana del FVIII (5/8); (b) riesgo intermedio (27%, 24/87) con defectos nonsense en la cadena pesada del FVIII (3/7), frameshift-ins/del (5/18), la inversión del intrón 22 (Inv22) (14/57, 24%), defectos de splicing (1/2) y deleciones de 1 exón (1/3); y (c) bajo riesgo (0/17), con mutaciones in-frame-ins/del (0/1), la inversión del intrón 1 (0/2) y defectos missense (0/14). En la población de 164 pacientes con HA severa, el análisis de asociación de los alelos de CTLA4 SNP -318, CTLA4 SNP-49 y TNFA SNP -308 no indicó diferencias significativas en contraste con series europeas. En conclusión, nuestros resultados indican que el tipo y ubicación de la mutación causal de HA severa  en el F8 es un factor genético determinante para el desarrollo de inhibidor en nuestra población.