Transformando el microambiente tumoral para potenciar la respuesta inmunitaria en el hepatocarcinoma

MARIANA MALVICINI

Simposio; Simposio Satelite de Investigadores Jovenes de la Reunion Anual de Biociencias 2020; 2020

Sociedad Argentina de Inmunologia (SAI)

El microambiente tumoral es una mezcla compleja de factores solubles, células endoteliales, macrófagos asociados al tumor, células inmunitarias, fibroblastos asociados al cáncer y células madre tumorales o cancer stem cells (CSCs) donde además hay acumulación excesiva de matriz extracelular (MEC). Se ha demostrado que los componentes del microambiente interactúan y pueden cooperar para prolongar y mantener la diseminación tumoral. Varios mecanismos de evasión han sido identificados como relevantes en humanos y validados en modelos animales como limitantes del desarrollo de inmunidad antitumoral, entre ellos, un microambiente tumoral supresor. Uno de los retos clínicos actuales es desarrollar enfoques terapéuticos que modulen efectivamente este microambiente combinando agentes para lograr respuestas inmunitarias óptimas. En el hepatocarcinoma avanzado, donde la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control es una opción terapéutica aprobada como tratamiento en segunda línea, sobreponerse al microambiente supresor es crucial para lograr mejores respuestas. En el laboratorio, hemos demostrado que utilizando la cumarina 4-metilumbeliferona (4Mu), potenciamos la eficacia terapéutica de varias estrategias de inmunoterapia, incluyendo el uso de anticuerpos inhibidores de puntos de control, la administración de interleuquina-12 o de células dendríticas pulsadas. Entre los efectos, hemos encontrado que la administración de 4Mu modula la presencia de una pequeña subpoblación de células con capacidad de autorenovarse y sostener el crecimiento tumoral, las CSCs, suscitando su fagocitosis por las células presentadoras de antígeno, promueve un fenotipo proinflamatorio de los macrófagos asociados al tumor y aumenta la inmunidad antitumoral específica.