Monitorización de la repuesta inmunitaria mediada por la terapia con anti CD137 y anti PD-1 en el hepatocarcinoma murino y humano

MARIANA MALVICINI; MARCELO RODRIGUEZ; MARIA JOSE CANTERO; ESTEBAN FIORE; JUAN BAYO; MARIANA GARCIA; CATALINA ATORRASAGASTI; LUCIANA DOMINGUEZ; AGOSTINA ONORATO; GUILLERMO MAZZOLINI

Congreso; Congreso de la Asociacioón Argentina para el Estudio de Enfermedades Hepaticas; 2019

AAEEH

Las estrategias basadas en la estimulación del sistema inmune se han evaluado en pacientes con hepatocarcinoma (HCC). Una inmunoterapia exitosa requiere de la inhibición de los mecanismos inmunosupresores generados por los tumores y de la estimulación eficiente de las células T específicas. El uso de anticuerpos monoclonales (mAbs) inmunoestimulantes está orientado a reactivar las células T. Evaluamos el efecto del uso de los mAbs anti CD137 y anti PD-1 en un modelo de HCC murino y el efecto de un antiPD-1 humano utilizando muestras de pacientes con metástasis hepáticas de cancer de colon y HCC y su mecanismo de acción en el contexto del microambiente tumoral. En ratones inmunocompetentes, inoculamos células Hepa 129. Administramos anti-PD1 (100ug/ratón, i.p una dosis por semana), anti-CD137 (100ug/ratón, i.p una dosis por semana) o la combinación de ambos. Se observó un 60% inhibición del crecimiento tumoral cuando se usa anti-CD137; 75% de inhibición con anti-PD-1 y un efecto sinérgico en la inhibición del crecimiento tumoral (95% de inhibición) con la combinación de ambos. PD-1 es una molecula que regula negativamente la actividad de los linfocitos T e inhibe su acción. Los tumores expresan el ligando de PD-1 (PD-1L) como mecanismo de evasión. Así, determinar qué pacientes obtienen beneficios de la inmunoterapia dirigida a PD-1 sigue siendo clínicamente relevante. Se analizó la expresión de PD1-L en las piezas tumorales mediante qPCR. Se analizó el efecto del uso del antiPD-1 humanizado (Nivolumab) en ratones inmunosuprimidos implantando las piezas tumorales de estos pacientes. Observamos una disminución significativa del tamaño tumoral cuando los animales portadores de tumor fueron tratados con 3mg/kg de Nivolumab (*p