4-methylumbelliferone (4Mu) overcomes tumor progression mediated by hypoxia and improves the efficacy of immunotherapy in preclinical models of gastrointestinal tumors

MARIANA MALVICINI; MARCELO M RODRÍGUEZI; MARÍA JOSÉ CANTERO; ESTEBAN FIORE; JUAN BAYO; MARIANA GARCIA; CATALINA ATORRASAGASTI; AGOSTINA ONORATO; GUILLERMO MAZZOLINI

Buenos Aires

Congreso; Congreso de la Asociacioón Argentina para el Estudio de Enfermedades Hepaticas; 2019

AAEEH

En las primeras etapas del progreso tumoral, la hipoxia conduce a adaptaciones esenciales para la supervivencia de las células cancerosas como la alteración del metabolismo, la regulación del pH, la transición epitelial-mesénquimática, la inducción de la angiogénesis y la evasión de la respuesta inmunitaria. Las células hipóxicas extienden su supervivencia mediante la regulación del pH, al menos en parte, a través de la modulación de las anhidrasas carbónicas de membrana IX y XII (CAIX y CAXII). La hipoxia también induce el infiltrado de células inmunes supresoras, como las mieloides supresoras (MDSCs) y macrófagos asociados al tumor (TAMs), y estimula la expresión del ligando de la molécula de muerte celular programada (PD-L1) en los tumores, suprimiendo la activación de las células T. Hemos demostrado que la cumarina 4-metilumbeliferona (4Mu), disminuye la presión intratumoral y regula el equilibrio de factores angiogénicos/antiangiogénicos. Nuestro objetivo fue evaluar la expresión del factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1), CAIX, CAXII y cambios en el microambiente tumoral en modelos preclínicos de hepatocarcinoma (HCC). Analizamos la expresión de CAIX, CAXII y HIF-1 por qPCR en células de HCC tratadas o no con 4Mu. Observamos el efecto in vivo de la administración de 4Mu en animales portadores de HCC. Evaluamos la expresión de CAIX, CAXII, HIF-1, Arginasa 1 (Arg1), Sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), Indoleamina dioxigenasa (IDO), factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), interleuquina 10 (IL-10) e interleuquina 1b (IL-1b) y la presencia de células F4/80+ y Gr+CD11b+ en muestras de tumor. Además, examinamos in vivo la eficacia de la administración de 4Mu combinada con el anticuerpo inhibidor del punto de control, antiPD-1.Resultados: 4Mu redujo los niveles de expresión génica de las CA en las células de HCC (p