Modulación de la actividad biológica de macrófagos hepáticos tras el trasplante de células estromalesmesenquimalessobre-expresando el factor de crecimiento símil insulina-I en la fibrosis hepática.

ESTEBAN FIORE; ESTANISLAO PEIXOTO; MARIANA MALVICINI; JUAN BAYO; CATALINA ATORRASAGASTI; MARCELO RODRIGUEZ; ROMINA SIERRA; SOFIA GOMEZ BUSTILLO; MARIANA GARCIA; JORGE AQUINO; GUILLERMO MAZZOLINI

Congreso; LX Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clinica; 2015

Los macrófagos (Mø) hepáticoscumplen un rol importante tanto en la fibrogénesis como en la reversión de la fibrosis hepática. La capacidad de las células mesenquimalesestromales (MSC) de migrar selectivamente hacia sitios de injuria permitiría utilizarlas como vehículo de genes terapéuticos. Anteriormente demostramos que la aplicación sistémica de MSC sobre-expresando el factor de crecimiento símil insulina-1, mediante un vector adenoviral (AdIGF-I-MSC) tiene un efecto inhibidor sobre la fibrosis hepáticamediado por una reducción en la activación de las células estrelladas hepáticas y el estímulo dela regeneración hepatocitaria. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efectosobre los Mø hepáticos tras la administración deAdIGF-I-MSCen un modelo de fibrosis hepática murinogeneradomediante aplicación crónica de tioacetamida.Las MSC provenientes demédula ósea de ratones Balb/C fueron infectadas con AdIGF-1-MSCs o un adenovirus control que expresa GFP (Green Fluorescent Protein; AdGFP-MSC).Tras 6 semanas de inducción de la fibrosis, se aplicó el tratamiento experimental (MSC) o vehículo y 24 horas después se aislaron los Mø hepáticospara el análisis desu fenotipo, medianteqPCR y ELISA. Asimismo, se tomaron muestras de hígado para estudios de inmunofluorescencia y se evaluó el efecto del sobrenadante de las AdIGF-I-MSC sobre Mø peritoneales.La aplicación de AdIGF-I-MSC no resultó en cambios significativos enel número total de Møhepáticos, aunque indujo un mayor reclutamiento de los mismos en el lobulillohepáticoa expensas de su presencia en los septos de fibrosis. Asimismo, se redujo la expresión de iNOS, TGF-b, TNF-a, IL1b, IL6 e IL12 mientras que aumentó la expresión de Arginasa-1 e IL10 en los Mø hepáticos aislados a partir de animales tratados con AdIGF-I-MSC.Además, la incubación de Mø peritoneales con el sobrenadante de AdIGF-I-MSCincrementó su producción de IL10 y consistentemente redujo sus nivelesde producción de IL6.Nuestros resultados sugieren que el efecto de la terapia génica y celular conAdIGF-I-MSC se relaciona, en parte, con la modulación de los Mø hepáticos hacia un perfil de tipo antifibrótico/ regenerativo.