La administración de 4-metilumbeliferona (4Mu) reduce la presión intratumoral y aumenta la efectividad antitumoral de la inmunoterapia para metástasis hepáticas de cáncer de colon

MARIANA MALVICINI; VALENTINA GHIACCIO; MIGUEL RIZZO; LAURA ALANIZ; ESTEBAN FIORE; MARIANA GARCIA; JUAN BAYO; ESTANISLAO PEIXOTO; CATALINA ATORRASAGASTI; JORGE AQUINO; PABLO MATAR; GUILLERMO MAZZOLINI

Buenos Aires

Congreso; Congreso Argentino de Higado; 2015

Asociacion Argentina para el Estudio de las Enfermedades Hepaticas

Introducción y resultados previos: La administración de ciclofosfamida (Cy) y terapia génica con IL-12 (AdIL-12) produce un efecto antitumoral sinérgico mediado por la inducción de una potente respuesta inmunitaria en ratones con cáncer de colon metastásico. Con el objetivo de evaluar el efecto de la modulación del microambiente tumoral sobre la eficacia terapéutica de la combinación Cy+AdIL-12, utilizamos 4-metilumbeliferona (4Mu), un inhibidor de la síntesis de ácido hialurónico. Metodología: Se inocularon ratones Balb/c con células CT26 (5 x105) de manera intrahepática (día 0); cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85mm3 (día 7) se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); III) Cy (50 mg/Kg, i.p) +AdIL-12(109 PFU, i.v); IV) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó evolución del tamaño tumoral, se tomaron muestras y se procesaron para su análisis. Se analizaron los niveles de ácido hialurónico, los niveles de moléculas asociadas al proceso de neovascularización y de hipoxia en el tejido tumoral. Resultados: La combinación de la inmunoterapia con 4Mu incrementa la efectividad terapéutica de Cy+AdIL-12. Los niveles de expresión de ácido hialurónico en el entorno tumoral disminuyen significativamente por la administración de 4Mu, observando una disminución más significativa en el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12. Por otra parte, en los animales tratados con 4Mu observamos una disminución significativa de la presión intratumoral así como también de los niveles de expresión del Factor de von Willebrand y en los animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 observamos una disminución significativa de los niveles de expresión génica de los factores proangiogénicos VEGF e IL6, y un aumento de la expresión de los factores antiangiogénicos TSP-1 e IP-10 (p