LA SOBREEXPRESIÓN DE SPARC REDUCE LA AGRESIVIDAD DEL HEPATOCARCINOMA HUMANO

ATORRASAGASTI C, MALVICINI M, AQUINO JB, ALANIZ L, LLERA A, BOLONTRADE M, RIZZO M, SILVA M, PODHAJCER OL, MAZZOLINI G

Buenos Aires

Congreso; XV Congreso Argentino de Hepatología (AAEEH); 2009

Asociación Argentina de Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AAEEH)

Introducción: A nivel mundial, el hepatocarcinoma (HCC) es la sexta causa más común de cáncer y la tercera de muerte asociada a cáncer. Las opciones terapéuticas son insatisfactorias y solo una minoría de los pacientes puede recibir tratamiento curativo. SPARC (Secreted protein, acidic and rich in cysteine) es una glicoproteína matricelular involucrada en diversidad de procesos biológicos incluyendo adhesión celular, cicatrización, diferenciación y proliferación. Se han descripto cambios en la expresión de SPARC en varios tipos de tumores incluyendo HCC; sin embargo, se desconoce cuál es su función e implicación en la tumorigénesis. En este trabajo evaluamos el efecto de cambios en los niveles de expresión de SPARC sobre la agresividad de tumores de HCC. Materiales y métodos: Se utilizaron vectores adenovirales conteniendo la secuencia sense de la SPARC humana (AdsSPARC) o β-galactosidasa (Ad-βgal). La línea celular humana HepG2, derivada de tumores de HCC, fue utilizada en estudios in vitro e in vivo. Se analizó su viabilidad y grado de apoptosis, al igual que su capacidad de conformar esferoides tridimensionales, clonogenicidad y capacidad migratoria (cámaras de Boyden). Además, se efectuaron ensayos de quimiosensibilidad a 5-FU y adriamicina. Se realizaron estudios in vivo en ratones atímicos (nude). Resultados: La sobre-expresión de SPARC no indujo cambios en la proliferación ni en la apoptosis de las células tumorales. Sin embargo, en HepG2 transducidas con AdsSPARC se observó una inhibición significativa en su capacidad de crecer en esferoides. Asimismo, este tratamiento redujo su capacidad migratoria, su potencial clonogénico y su adhesividad. La sobreexpresión de SPARC se asoció con una reducción en los niveles de expresión de N-caderina y un aumento en E-caderina, lo que explicaría, al menos parcialmente, la pérdida de actividad oncogénica inducida por la ganancia de función de SPARC. Finalmente, la sobre-regulación de la expresión de SPARC disminuyó la viabilidad de las células tumorales en respuesta a quimioterapia basada en 5-FU, aumentando su grado de apoptosis en comparación con el grupo control. En los experimentos in vivo, la sobre-expresión de SPARC en células HepG2 indujo la inhibición del crecimiento tumoral y el aumento de la sobrevida en los animales tratados, a través de un mecanismo que involucra la activación de macrófagos. Conclusiones: En este estudio, hemos encontrado que la sobre-expresión de SPARC tiene efectos anti-tumorigénicos, los que parecen involucrar una reducción en los niveles de expresión de N-caderina. Estas evidencias sugieren a SPARC como un nuevo target para el tratamiento del HCC.