Impacto de la conversión génica asimétrica en la evolución molecular de los duplicones que median la inversión del intrón 22 (Inv22) en la Hemofilia A (HA) humana: evaluación in silico.

1. TETZLAFF GT, ABELLEYRO MM, RADIC CP, DE BRASI CD

S. M. de Tucumán, Argentina.

Congreso; XXXVIII Congreso de la Sociedad Argentina de Genética (SAG); 2009

Sociedad Argentina de Genética

La mitad de las HA-severas son causadas por una inversión inactivante del gen del F8, la Inv22. Esta Inv22 ocurre en meiosis masculinas por recombinación homóloga entre secuencias repetidas e invertidas de 10kb ubicadas una dentro (int22h-1) y dos fuera del F8 (int22h-2 e int22h-3). Estos eventos de recombinación acoplan entrecruzamiento recíproco, que determina la inversión, y conversión-génica, en el centro de int22h. Previamente, observamos que esta conversión-génica asociada a la Inv22 ocurre ‘asimétricamente’ (índice 0.8>0.5), favoreciendo la transferencia hacia int22h-1 (considerando al locus como determinante de asimetría), o hacia las int22h  con el alelo [+] (considerando al status como determinante). Como la conversión-génica entre las copias int22h puede ocurrir, y con alta frecuencia, desacoplada de la Inv22, el objetivo de este trabajo es explorar in-silico el impacto potencial de la asimetría en la evolución molecular de int22h. Fueron desarrollados dos algoritmos, implementados en C++, para simular por locus y por status la evolución de las frecuencias poblacionales de marcadores en int22h, por 20000 generaciones, con un Ne de 10000, variando los parámetros iniciales (tasas de conversión-génica alélicas y no-alélicas). Tomando frecuencias iniciales del haplotipo ancestral int22h-1/-2/-3 igual a 1/0/0, se observa que: simulando por locus, a mayor tasa de conversión, la asimetría disminuye la frecuencia de igualación int22h-1/-2/-3 primaria; y, simulando por status, la asimetría resulta muy eficiente ‘destruyendo’ alelos [+] y acelerando la fijación alélica.     Nuestros resultados permiten estimar que la asimetría en la conversión-génica podría ser un factor importante en la coevolución de los duplicones int22h.