SINTESIS DE 4-HIDROXIBENZAMIDAS. BIOISOSTEROS DE PSINTESIS DE 4-HIDROXIBENZAMIDAS. BIOISOSTEROS DE PARABENOS INHIBIDORES DE CANALES DE SODIOARABENOS INHIBIDORES DE CANALES DE SODIO

FEDERICO GARÓFALO; LAUREANO SABATIER; ANDREA V. ENRIQUE; ALAN TALEVI; LUCIANA GAVERNET

Buenos Aires

Congreso; XXXII Congreso Argentino de Química; 2019

Asociación Química Argentina

La epilepsia es un desorden cerebral heterogéneo y complejo.1 Se caracteriza por una predisposición crónica a sufrir crisis epilépticas originadas por anormalidades en la actividad eléctrica del cerebro, y por las consecuencias que generan estos eventos a nivel neurológico, cognitivo, fisiológico y social. Actualmente la epilepsia es considerada el trastorno neurológico crónico de mayor prevalencia a nivel mundial, afectando a 50 millones de personas.2Las drogas anticonvulsivas son el tratamiento de primera elección para los pacientes con este tipo de trastorno. Sin embargo, estos fármacos presentan serios efectos adversos, y alrededor del 30% de los enfermos sufre de resistencia a la farmacoterapia actual. Esta problemática justifica el diseño de nuevas estructuras que superen la farmacorresistencia y que sean, a su vez, menos tóxicas y más eficaces. El tratamiento farmacológico tiene como objetivo prevenir la aparición y propagación de las convulsiones, siendo el bloqueo del canal de sodio uno de los mecanismos de acción más frecuentes en los fármacos antiepilépticos.Previo a esta investigación se llevó a cabo un análisis del tipo estructura/actividad para una serie de parabenos (Figura 1), utilizados comúnmente como conservantes (metilparabeno, etilparabeno, butilparabeno y bencilparabeno), midiendo su efecto en ensayos in vitro sobre la corriente de Na+ mediada por los canales de sodio, isoforma hNav1.2. Todos los parabenos, excepto el metilparabeno, bloquean significativamente dicho target, aunque con diferente potencia. Se observó que el efecto bloqueante tiende a crecer al aumentar el tamaño del grupo R. Estos resultados, sumados a la seguridad de los parabenos, alientan estudios posteriores del uso de esta familia de compuestos como agentes anticonvulsivos.Si bien se confirmó la actividad de parabenos en canales de sodio mediante ensayos a nivel celular, estas estructuras cuentan con una limitación importante a tener en cuenta a la hora de extrapolar estos resultados a ensayos preclínicos in vivo. El enlace éster presente en esta familia de compuestos es susceptible a sufrir reacciones de hidrolisis en medio fisiológico (mediado o no por enzimas esterasas), degradando al compuesto activo en sus derivados acido carboxílico y el alcohol correspondientes.Por lo expuesto anteriormente resulta promisorio el diseño de estructurasbioisostéricas de los parabenos que eviten la hidrolisis sistémica y conserven la mayor cantidad de características estructurales de los mismos. En este trabajo se diseñó una ruta de síntesis para la obtención de 4-hidroxibenzamidas bioisosteras de parabenos (Figura 3) a partir de la cual se obtuvieron 3 compuestos derivados de bencilamina, fenetilamina y cicloxexilamina. Se escogieron grupos voluminosos en función de la evidencia experimental antes mencionada y la disponibilidad de reactivos. Se obtuvieron 3 compuestos bioisosteros de parabenos potencialmente bloqueantesde canales de sodio isoforma hNAV1.2. Estos compuestos se evaluarán frente a laprueba de inducción de convulsiones por vía eléctrica (MES test) en ratones y latoxicidad se testeará mediante la prueba estandarizada de Rotorod en nuestrolaboratorio. También se analizará la capacidad de las estructuras para bloquear la isoforma del canal sodio (Nav1.2) sobre corrientes de sodio empleando la técnica de electrofisiología denominada patch-clamp.