Reposicionamiento de fármacos para la enfermedad de Chagas mediante redes fármaco-proteína

CAROLINA L. BELLERA; ALAN TALEVI

Santa Fe

Simposio; SIMPOSIO Internacional de Biología Celular y Molecular de la Enfermedad de Chagas - XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias -; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

La enfermedad de Chagas pese a ser una de las parasitosis que mayor costo genera tanto en términos económicos como sociales, en la actualidad se dispone sólo de dos tratamientos farmacológicos aprobados, Benznidazol y Nifurtimox. Su limitada efectividad en la etapa crónica de la enfermedad y los severos efectos adversos han impulsado la búsqueda y el desarrollo de nuevos tratamientos. El Reposicionamiento de fármacos asistido por computadoras constituye una prometedora aproximación para la búsqueda de soluciones terapéuticas para enfermedades desatendidas como el Chagas, dado que permite una incorporación más directa de los resultados obtenidos a la práctica clínica, con una inversiónmucho menor que la necesaria para desarrollar un fármaco de novo. En este trabajo, presentamos una red de interacciones fármaco-proteína que vincula blancos terapéuticos de distintas especies (Homo sapiens, bacterias,hongos) con blancos terapéuticos en el Trypanosoma cruzi. Mediante aplicación deherramientas quimio- y bioinformáticas se generó una red binodal conteniendo por un lado fármacos y por otros blancos moleculares con los que interactúan o podrían interactuar los mismos. Utilizamos la base de datos de fármacosDrugBank 3.0 y la información correspondiente a los blancos moleculares fue extraída de ChemBL y TDRTarget. Las relaciones entre los nodos de la red se establecieron a partir de la recopilación de datos experimentales de bases de datos y de bibliografía, y estos se expanden mediante proyecciones de la red bipartita a redes de una categoría que permiten incluir relaciones desimilitud fármaco-fármaco y proteína-proteína. Luego, a partir de relaciones indirectas entre los elementos de la red se infieren relaciones implícitas previamente ignoradas. La red incluye: a)relaciones entre proteínas con alta similitud en su secuencia y/o su estructura terciaria presentes en T. cruzi y otras especies, establecidas mediante herramientas bioinformáticas (algoritmos de alineamiento local Blast, PSI Blast y aplicaciones para identificar homologíaestructural en base a la similitud de las estructuras tridimensionales de las proteínas, como VAST y VAST+) y; b)relaciones entre ligandos conocidos de distintos blancos moleculares de T. cruzi, y fármacos de uso clínico de otras categorías terapéuticas que interactúan con blancos moleculares en el hombre o en microorganismos distintos de T. cruzi. Estas últimas relaciones se establecieron a través de algoritmos de similitud química.