Reposicionamiento de fármacos asistido por computadora enfocado a la búsqueda de nuevos tripanocidas inhibidores de la tripanotión sintetasa

JUAN I. ALICE; JUAN F. MORALES; CAROLINA L. BELLERA; ALAN TALEVI

Santa Fe

Simposio; SIMPOSIO Internacional de Biología Celular y Molecular de la Enfermedad de Chagas - XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias -; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

Las enfermedades desatendidas son un grupo de infecciones -la mayoría de ellas parasitarias- que afectan principalmente a individuos que viven en condiciones de pobreza y con escaso acceso a servicios de salud. Dos de las principales enfermedades desatendidas son la enfermedad de Chagas, endémica de paíseslatinoamericanos, y la enfermedad del sueño, endémica de países africanos. A pesar del avance en el conocimiento de la biología de los parásitos que causan estas enfermedades, T. cruzi y T. brucei, las terapias disponibles resultaninadecuadas por su baja tasa de curación, su inadecuada vía de administración y/o sus severos efectos adversos. Por lo tanto, es necesario encontrar nuevas alternativas terapéuticas que puedan superar estas limitaciones. Elreposicionamiento de drogas asistido por computadora presenta la posibilidad de detectar de manera sistemática nuevas actividades en fármacos ya conocidos y utilizados en clínica con otras indicaciones terapéuticas, reduciendosignificativamente tiempos y costos. En este trabajo, presentamos los modelos in silico que hemos desarrollado y validado para seleccionar inhibidores de la enzima Tripanotión Sintetasa (TryS). En los tripanosomátidos, a diferencia delos mamíferos, la síntesis de tripanotión es el resultado de la convergencia de las rutas metabólicas del glutatión y la espermidina. Esta reacción de conjugación es mediada por la enzima ATP- dependiente TryS; mientras que enmamíferos esa función es mediada por el glutatión, por lo que TryS se encuentra ausente. Por tal motivo resulta interesante como blanco molecular, ya que los posibles inhibidores de la TryS no tendrían efectos directos sobre losindividuos. A partir de una búsqueda bibliográfica se construyó una base de datos de 109 compuestos evaluados sobre la TryS, se generaron 1000 modelos capaces de discriminar entre compuestos con y sin capacidad inhibitoriasobre esta enzima. A fin de validar los modelos se realizó una campaña piloto de cribado in silico sobre una biblioteca de compuestos conteniendo una pequeña proporción de inhibidores conocidos dispersos entre señuelos generados mediante la aplicación DUD-E. Los 10 modelos con mejor desempeño fueron combinados y aplicados al cribado in silico de la base de datos Drug Bank 3.0. Los modelos clasificaron 21 compuestos como promisorios de los cuales algunos seránadquiridos para su evaluación bioquímica y en modelos celulares.