Reposicionamiento de fármacos asistido por computadora orientado a la búsqueda de inhibidores de la N-miristoil transferasa

LUCAS N. ALBERCA; JUAN F. MORALES; ANDRÉS ALONSO ; MARÍA CORVI; ALAN TALEVI

Santa Fe

Simposio; SIMPOSIO Internacional de Biología Celular y Molecular de la Enfermedad de Chagas - XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias -; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

Las enfermedades desatendidas son un grupo de enfermedades infecciosas que afectan principalmente a personas en situación de pobreza y con condiciones sanitarias inadecuadas. Dos de las principales enfermedades desatendidas son la enfermedad de Chagas, endémica de países latinoamericanos, y la enfermedad del sueño, endémica de países africanos. A pesar del progreso en el conocimiento de la biología de los parásitos causantes de estas afecciones, Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei, las terapias actualmente disponibles resultan inadecuadas por su alta toxicidad, su baja tasa de curación y/o su inadecuada vía de administración. Por ello, existe la necesidad de encontrar nuevos fármacos que superen estas limitaciones. Hemos elegido el reposicionamiento de fármacos asistido por computadora, una metodología eficiente (en términos de tiempo y recursos invertidos) para el búsqueda de medicamentos innovadores. Estaestrategia consiste en buscar nuevas indicaciones terapéuticas para fármacos ya aprobados para su uso clínico, siendo particularmente relevante parala búsqueda de soluciones terapéuticas novedosas para enfermedades olvidadas. En este trabajo, hemos desarrollado y validado modelos capaces de reconocer inhibidores de la enzima N-miristoil transferasa (NMT) de Trypanosomabrucei. Esta enzima, responsable de la adición de miristato a la glicina N-terminal de ciertas proteínas, ha sido validada genética y bioquímicamente como blanco molecular tanto para T. brucei como para T. cruzi, A partir de unabase de datos de compuestos evaluados sobre la NMT de T. brucei, hemos generado 50 modelos capaces de discriminar entre compuestos ?inhibidores? y ?no inhibidores? de esta enzima. Luego de su validación, los 5 mejores modelos fueron combinados y aplicados al cribado (screening) in silico de la base de datos Drug Bank 3.0, que compila fármacos aprobados por la FDA. Se determinó el dominio de aplicabilidad delos modelos desarrollados y se estimó la probabilidad de que los candidatos seleccionados resulten verdaderos positivos en los ensayos in vitro, utilizando para esto último gráficos 3D en los que el Positive Predictive Value se representa en función de la relación sensibilidad/especificidad de los modelos y el rendimiento de activos de la base de datos cribada. Los modelos identificaron 34 compuestos prometedores; 5 de los mismos se adquirieron para su evaluación en modelos bioquímicos y celulares.