NUEVOS INHIBIDORES DE LA GERMINACIÓN DE ESPORAS DE CLOSTRIDIOIDES DIFFICILE IDENTIFICADOS MEDIANTE ESTRATEGIAS QUIMIOINFORMÁTICAS

FRANCO CARAM; FERNANDO TREJO; PABLO PALESTRO; ALAN TALEVI; CAROLINA L. BELLERA

Jornada; I Jornadas Rioplatenses de Química Medicinal; 2024

Las infecciones de Clostridioides difficile (CD) son las principales causas de diarreas asociadas al uso de antibióticos en entornos hospitalarios, causados por el bacilo anaerobio Gram-positivo capaz de esporular. Las tasas de morbilidad y mortalidad han aumentado a nivel mundial, reportando cambios en las poblaciones de riesgo. Este trabajo se enfoca en el desarrollo de modelos predictivos utilizando herramientas de Machine Learning para identificar nuevos inhibidores de la germinación de esporas de CD.Se recopilaron 116 moléculas inhibidoras y no inhibidoras. Se dividieron en 3 grupos, uno deentrenamiento con 26 compuestos inhibidores y 26 señuelos obtenidos con la herramienta LUDe[1], dos grupos de validación, ambos, con 10 inhibidores, 35 no inhibidores y enriquecidos con señuelos. Cada molécula fue representada en base a descriptores 2D calculados con Mordred. Se generaron 10000 modelos clasificatorios basados en el ligando utilizando feature bagging y forward stepwise. Posteriormente cada modelo se combinó mediante metaclasificadores: Mínimo, Promedio, Voto y Ranking; que fueron evaluados en campañas de cribado retrospectivo utilizando las bases de validación. El mejor modelo se utilizó para cribar la base de datos DrugBank 5.1.10, estimando el valor predictivo positivo (PPV) para cada compuesto[2].El ensamble de los 4 mejores modelos individuales mediante el metaclasificador mínimo fue el que mejor performance tuvo durante la etapa de cribado retrospectivo. Se seleccionó un valor de corte de 0.85 para el PPV 0.31 asociado a una especificidad de 0.98, para un radio de activos hipotético del 1%. De los 11556 compuestos cribados, solo 100 superaron el valor de corte establecido, y solo 32 están actualmente aprobados con alguna prescripción.Actualmente se están realizando las validaciones in vitro de los hits seleccionados. A posterior se espera evaluar estas drogas como posibles tratamientos para infecciones recurrentes de CD en modelos murinos.