BÚSQUEDA DE NUEVOS ANTICONVULSIVOS CON SABOR DULCE O UMAMI MEDIANTE CRIBADO VIRTUAL

WECERA MARTINA; ALAN TALEVI; CRISTIAN ROJAS VILLA; LUCAS N. ALBERCA

Jornada; I Jornadas Rioplatenses de Química Medicinal; 2024

Universidad Nacional de La Plata

En el mundo, unos 50 millones de personas padecen epilepsia, uno de los trastornos neurológicos más comunes. Se estima que tres cuartas partes no reciben el tratamiento adecuado, lo que impulsa la búsqueda de nuevos fármacos. Varios edulcorantes artificiales han demostrado actividad anticonvulsiva en modelos murinos de crisis epiléptica aguda, lo que condujo al hallazgo de la relación estructural entre los receptores de la sensación gustativa dulce y un blanco farmacológico anticonvulsivo, los receptores metabotrópicos de glutamato.En este trabajo se han utilizado aproximaciones quimioinformáticas y bioinformáticas para identificar compuestos químicos con sabor dulce o umami que sean moduladores alostéricos positivos (PAM) para el grupo I de receptores metabotrópicos de glutamato regulados hacia arriba en pacientes con epilepsia. En principio se buscaron secuencias homólogas a la del receptor del gusto T1R3 mediante el alineamiento de secuencias con BLAST, revelando una similitud significativa con los receptores metabotrópicos de glutamato, específicamente el subtipo mGlu1. Posteriormente, se desarrollaron 1000 modelos clasificadores lineales para discernir moléculas con actividad PAM sobre los receptores mGlu1. Este proceso involucró la recopilación y curado de datos con actividad PAM reportada, la caracterización mediante descriptores moleculares, la generación de modelos clasificadores y la combinación de los mejores modelos. Estos fueron evaluadosinternamente mediante aleatorización de Fisher y validación cruzada Leave-Group-Out (LGO), y luego validados en campañas retrospectivas de cribado virtual mediante dos conjuntos de validación externos.El mejor modelo individual clasificó correctamente el 82.73% de las moléculas del conjunto deentrenamiento y la media de las buenas clasificaciones luego de 500 rondas de LGO fue de 80.52%. La mejor combinación de modelos (MIN-4) obtuvo un AUROC, BEDROC y EF0.01 de 1, 1 y 52.56 respectivamente en el primer conjunto de validación y 0.997, 0.973 y 50.19 en el segundo conjunto. La misma fue aplicada al cribado virtual de la base de datos ChemTastesDB, donde se identificaron 87 compuestos potenciales, de los cuales solo siete fueron predichos con alta confianza reportando propiedades gustativas dulces y amargas. Esto sugiere desafíos relacionados con la variabilidad estructural y el dominio de aplicabilidad. En conclusión, este trabajo de combinación de técnicas de cribado virtual, modelado y validación hademostrado la posibilidad de implementar estrategias in silico centradas en el ligando, con excelente desempeño en experimentos de validación retrospectiva, para la identificación de moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato de una base de datos de compuestos con gusto.