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Introducción. Antiguamente, el paradigma de desarrollo de nuevos fármacos se focalizaba en la optimización de un compuesto cabeza de serie con el objetivo de obtener derivados con mayor potencia y/o selectividad. Algunos aspectos de la seguridad del nuevo fármaco o de sus propiedades ADME no eran estudiados sino hasta muy avanzado el proceso de desarrollo; como consecuencia de este esquema, uno de cada diez candidatos a nuevo fármaco no alcanzaba el mercado farmacéutico debido a problemas de toxicidad o a su incapacidad para alcanzar concentraciones efectivas en el sitio de acción [1,2]. Por otro lado, las nuevas tecnologías de combinatoria química y screening de alta performance tienden a producir cabezas de serie sin tener en cuenta las propiedades ADME s [3]. El paradigma moderno de desarrollo de nuevos fármacos, en cambio, puede sintetizarse con el lema fallar temprano es fallar barato, y se implementa incluyendo en las fases tempranas del desarrollo filtros ADME/Tox para descartar candidatos con características biofarmacéuticas desfavorables. La vía de administración oral se considera la ruta más conveniente de administración para la mayoría de las indicaciones terapéuticas , debido a la facilidad y comodidad de administración, la estabilidad de las formas farmacéuticas sólidas, el menor costo de producción de los medicamentos administrados por esta vía y la autonomía que brinda al paciente. Por esta razón, algunas de las propiedades fisicoquímicas de mayor interés en las etapas iniciales de desarrollo de una nueva entidad quimioterapéutica son aquellas relacionadas con la disolución, absorción y metabolismo presistémico del fármaco (solubilidad acuosa, afinidad por transportadores ATP dependientes y permeabilidad intestinal, entre otras). Como parte de nuestros esfuerzos por construir modelos QSPR de propiedades vinculadas a la absorción oral de fármacos [4,5] presentamos en este caso el desarrollo de modelos lineales y no lineales para estimar el porcentaje de absorción intestinal en humanos (%HIA). Materiales y métodos. Dataset. Se utilizaron %HIA de 160 fármacos extraídos de literatura. Los mismos fueron convertidos a unidades logarítmicas (log10 [%HIA + 10]). Dado que los reportes previos de modelos QSPR de permeabilidad intestinal muestran un sesgo importante en los conjuntos de entrenamiento hacia compuestos altamente permeables, hemos procurado diseñar un conjunto de entrenamiento diverso con %HIA bien distribuido entre cuatro categorías: a) HIA ≤ 20%; b) 20% < %HIA ≤ 50%; c) 50% < %HIA ≤ 80% and; d) %HIA > 80%. Los 160 fármacos seleccionados para el dataset se distribuyen de la siguiente manera: a) 46 compuestos; b) 26 compuestos; c) 42 compuestos y; d) 47 compuestos. Se advierte que la distribución no es enteramente uniforme pero no está sesgada a fármacos de alta permeabilidad intestinal. El dataset fue dividido en un conjunto de calibración (90 compuestos), un conjunto de validación destinado a evitar el sobreajuste en el caso de los modelos no lineales (30 compuestos) y un conjunto de prueba (test) utilizado en la validación externa (40 compuestos) mediante muestreo aleatorio sistemático (los compuestos de cada categoría a-d se ordenan alfabéticamente y se selecciona para el conjunto de prueba uno de cada cuatro compuestos, empezando por un compuesto elegido al azar. A partir del trabajo de Hou y colaboradores [6,7] se observó que alrededor de un 10% de los compuestos del dataset poseen evidencia experimental de transporte activo o difusión pasiva por la vía paracelular. Se decidió derivar un modelo incluyendo estos outliers potenciales en el dataset y un segundo modelo excluyendo a los mismos. La diversidad estructural del conjunto de calibración obtenido se cuantificó calculando el coeficiente de Tanimoto promedio para todos los posibles pares de moléculas que pueden considerarse en aquel, considerando pares de átomos como sistema de subestructuras para el cómputo. El valor del coeficiente de Tanimoto obtenido fue de 0.329 (sd=0.415); la similaridad promedio entre el conjunto de calibración y el de prueba fue similar (0.333, sd=0.538), como era dado esperar en base al muestreo aleatorio. Las estructuras fueron optimizadas con el módulo de análisis conformacional sistemático de Hyperchem 6.03, usando el campo MM+ y un límite de convergencia de 0.1 kcal.mol-1. Las geometrías de los tres confórmeros de menor energía se refinaron por el método PM3 (límite del gradiente 0.05 kcal.mol-1), eligiendo para los cálculos de los descriptores moleculares el confórmero de menor energía de cada fármaco. Descriptores moleculares. Se computaron 1497 descriptores del software Dragon 5.0, más descriptores derivados de la regla de Lipinski basados en combinaciones del índice Detour y el número de dadores y aceptores de enlaces de H y número de heteroátomos totales en la molécula [8]. Finalmente, se agregaron al pool de descriptores 5 descriptores cuánticos: energías del HOMO y LUMO, gap HOMO-LUMO, energía total y momento dipolar. Modelado. Se utilizó el programa Matlab 7.0 para derivar modelos lineales de entre 1 y 6 descriptores en base al Método de Reemplazo (RM) [9]. En base a evidencia previa de la eficacia de modelos no lineales para caracterizar la permeabilidad [10-12] se recurrió a redes neuronales artificiales (ANN) para mejorar el ajuste de los datos experimentales con los descriptores seleccionados mediante el método lineal. Los modelos fueron validados mediante validación interna cruzada, aleatorización y validación externa. Resultados. El mejor modelo derivado mediante el RM considerando el dataset completo sin exclusión de los compuestos con transporte activo o paracelular- contiene sólo 4 descriptores y se especifica a continuación: Un modelo de características similares (R=0.814, S=0.238) pero con sólo tres descriptores se obtuvo cuando se removieorn los compuestos sujetos a transporte activo o paracelular: El ajuste de los modelos se mejoró mediante las técnicas de modelado no lineales, logrando un modelo de R=0.894 y S=0.178. Conclusiones. Las técnicas de modelado utilizadas permitieron encontrar modelos de permeabilidad con buena capacidad explicativa y predictiva para un conjunto de fármacos de tamaño mediano (N=160), buena diversidad estructural y valor de la propiedad modelada balanceado entre compuestos de baja y alta permeabilidad intestinal. Las aproximaciones no lineales arrojan en este caso resultados superiores a las técnicas lineales. Agradecimientos. Agradecemos al CONICET, a la ANPCyT y a la Universidad Nacional de La Plata. Referencias. [1] A.M. Davis, R. Riley, Curr. Opin. Chem.8 (2004) 378-386. [2] D. Schuster, C. Laggner, T. Langer, Curr. Pharm. Design. 11 (2005) 3545-59. [3] N. Singh, R. Guha, M.A. Giulianotti, C. Pinila, R.A. Houghten, Medina-Franco, J. L. J. Chem. Inf. Model. 49 (2009) 1010-1024. [4] P.R. Duchowicz, A. Talevi, C. Bellera, L.E. Bruno-Blanch, E.A. Castro, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3711-3719. [5] P.R. Duchowicz, A. Talevi, L.E. Bruno-Blanch, E.A. Castro, Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 7944-7955. [6] T. Hou, J. Wang, Y. Li, J. Chem. Inf. Model. 47 (2007) 2408-2415. [7] T. Hou, J. Wang, W. Zhang, X. Xu. J. Chem. Inf. Model. 47 (2007), 208-218. [8] A. Talevi, E.A. Castro, L.E. Bruno-Blanch, J. Arg. Chem. Soc. 44 (2006) 129-141. [9] P.R. Duchowicz, E.A. Castro, F.M. Fernández, MATCH Commun. Math. Comput. Chem. 55 (2006) 179-192. [10] A.Yan, Z. Wang, Z. Cai, Int. J. Mol. Sci. 9 (2008) 1961-1976. [11] D.P. 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