Nuevo modelo QSPR para la predicción de solubilidad acuosa de compuestos drug-like

PABLO R. DUCHOWICZ; ALAN TALEVI; EDUARDO A. CASTRO; LUIS E. BRUNO-BLANCH

San Miguel de Tucumán

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Química; 2008

Asociación Química Argentina

El esquema tradicional para el descubrimiento de nuevos fármacos se focalizaba, tradicionalmente, en la actividad biológica y potencia de las estructuras desarrolladas; como consecuencia de este esquema, muchos proyectos fallaban en etapas avanzadas del desarrollo, cuando ya se había realizado una gran inversión de recursos y tiempo, debido a problemas de índole toxicológica o farmacocinética [1]. En contraste, el paradigma moderno en el desarrollo de nuevos fármacos, que podría ser sintetizado en la frase “fallar temprano es fallar barato”, incluye la determinación o estimación de propiedades fisicoquímicas vinculadas a la biodisponibilidad y toxicidad del fármaco en las primeras etapas del desarrollo. Por varios motivos, la solubilidad acuosa se destaca (junto a otras propiedades como la lipofilia, el pKa y la estabilidad fisicoquímica) como una de las propiedades fisicoquímicas clave en las primeras etapas del screening de compuestos, siendo la determinación y predicción de la misma objetos de numerosas revisiones recientes en revistas especializadas de Química Medicinal [2-5]. Entre los mencionados motivos pueden enumerarse: 1. Tras administración oral, el fármaco debe estar disuelto en el medio gastrointestinal previamente a su absorción y llegada a la circulación sistémica.< 2. La determinación de la concentración real del fármaco es crítica en los ensayos in vitro (conclusiones equivocadas respecto a la actividad o toxicidad del fármaco podrían inferirse si ocurre una precipitación inesperada del mismo). Usualmente, también se requiere que el fármaco se disuelva en un medio acuoso o hidrofílico para llevar a cabo los ensayos pre-clínicos in vivo de manera adecuada. 3. La baja solubilidad de un fármaco usualmente contribuye a extender los tiempos de formulación de medicamentos, ya que se deberá recurrir a ingeniería de materiales o a mayores esfuerzos de formulación para garantizar la liberación del fármaco en el sitio de absorción en la dosis deseada. 4. Los compuestos con alta solubilidad son más fácilmente metabolizados y eliminados del organismo, por lo que en general presentan menores probabilidades de que se produzcan tras su administración reacciones adversas, interacciones medicamentosas y bioacumulación. Para medir la solubilidad acuosa usualmente se determina o bien la solubilidad termodinámica, dispensando un sólido puro y cristalino a un líquido y agitando durante 24-48 hs para que se alcance el equilibrio, o la solubilidad cinética, pre-disolviendo en otro solvente –típicamente, DMSO- y agregando pequeños volúmenes de esta solución al medio acuoso hasta que se alcanza el límite de la solubilidad. Estas dos metodologías presentan desventajas: los tiempos asociados a un ensayo de solubilidad termodinámica no son compatibles con las tecnologías modernas de Screening de Alta Performance (High Throughput Screening - HTS), mientras que el ensayo de solubilidad cinética tiende a sobreestimar la solubilidad de compuestos de baja solubilidad [5]. El uso de metodologías QSPR constituye una alternativa de popularidad creciente para estimar la solubilidad: son compatibles con las tecnologías HTS y con la escasez de muestra del compuesto, habitual en las primeras etapas del desarrollo. Se han señalado algunas dificultades asociadas al modelado de la solubilidad acuosa: uso de conjuntos de entrenamiento que incluyen compuestos no drug-like; falta de diversidad estructural en el conjunto de entrenamiento; incertidumbre respecto al error de los datos experimentales; uso de tautómeros poco probables para el modelado, o de estructuras incorrectas; sobremuestreo de compuestos de bajo peso molecular y; escasez de compuestos de baja solubilidad en el conjunto de entrenamiento, entre otras. En este trabajo presentamos un modelo QSPR que supera algunas de las dificultades arriba mencionadas, ya que fue derivado de un conjunto de entrenamiento formado por compuestos drug-like, con más de la mitad del data-set presentando solubilidades por debajo de 1 mg ml. Hemos sido cuidadosos, asimismo, de no sobre-representar los compuestos de bajo peso molecular. Se ha utilizado la Regresión Lineal Múltiple (RLM) asociada al Método del Reemplazo (RM) para analizar, de esta manera, la solubilidad acuosa de 166 compuestos orgánicos. Adicionalmente, se ha cuantificado la diversidad estructural del conjunto de entrenamiento mediante determinación se la similaridad intermolecular promedio del mismo, garantizando que el conjunto de compuestos del que se derivó el modelo propuesto presentan diversidad estructural (no hemos encontrado antecedentes de este procedimiento en literatura previa referida a predicción de solubilidad acuosa). Recientemente nuestro grupo ha publicado trabajos referidos a modelado de solubilidad acuosa (uno de ellos, con un conjunto de entrenamiento similar al del presente trabajo) [6,7]. En dichos trabajos se incluía como condición de modelado la inclusión de al menos uno de una serie de descriptores definidos por el grupo de trabajo. En este trabajo se ha eliminado dicha restricción, se ha cuantificado la diversidad estructural del conjunto de entrenamiento, se ampliaron los criterios para definir el carácter drug-like de los compuestos del data-set y, finalmente, el uso de la técnica RM condujo a un modelo con mejor relación casos/descriptores que el desarrollado anteriormente.