Búsqueda computacional de nuevos agentes contra el cáncer de colón

CAROLINA L. BELLERA; ALAN TALEVI; AILÍN LETICIA BUZZI; LAURA SCARONE; DIVER SELLANES ; LUIS E. BRUNO-BLANCH; GLORIA SERRA; EDUARDO MANTA

Los Cocos

Workshop; 3er Workshop Argentino de Química Medicinal; 2008

Asociación Química Argentina

El cáncer colorrectal es el cuarto cáncer de mayor incidencia a nivel mundial, con más de 900.000 nuevos casos y más de 500.000 muertes año. La mayor incidencia de cáncer del intestino grueso se registra en países desarrollados y en el sur de América del Sur (en particular, Argentina, Uruguay y Bolivia) [1]. El grupo de Química Farmacéutica de la Universidad de la República, ha desarrollado un programa de síntesis y evaluación de análogos de productos naturales marinos con actividad citotóxica con núcleos oxazol y/o tiazol, orientado al desarrollo de compuestos activos contra la línea celular HCT-15 [2-3]. En este trabajo hemos desarrollado modelos topológicos capaces de identificar, mediante Screening Virtual (SV) en grandes bases de datos, compuestos novedosos con actividad citotóxica sobre la línea HCT-15, con el objetivo de orientar la síntesis de los candidatos promisorios y evaluar su actividad citotóxica in vitro. Se utilizó como conjunto de entrenamiento un conjunto de 80 compuestos con IC50 conocida sobre la línea HCT-15, y de distribución aproximadamente normal en el intervalo -2.5 ≤ log IC50 IC50 (μmoles) ≤ 3.5. A partir del mismo se desarrolló una función discriminante (fd) capaz de diferenciar estructuras citotóxicas sobre la línea de estudio de estructuras no citotóxicas. Se obtuvo un modelo de tan sólo 4 descriptores que clasifica correctamente un 89% de los compuestos del conjunto de entrenamiento y un 78% de un conjunto de prueba independiente formado por 36 compuestos. Cabe destacar que los compuestos activos e inactivos (considerando un valor de corte de IC50 igual a 5 μmoles) que componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 μmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para el conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group-Out y ensayo de aleatorización). Ref.: 1) Parkin D.M. y col. Eur. J .Cancer. 2001, 37, S4-S66. 2) Mahler G.S. y col. Bioorg.Med. Chem. Lett, 2006, 16 1309. 3) Sellanes D. y col. Lett. Drugs Des. Disc. 2006, 3, 625-632. Agradecimientos: A. Talevi agradece al CONICET; C. Bellera agradece a la CIC (Pcia. de Bs. As.); Luis Bruno-Blanch agradece a la UNLP (Incentivos UNLP) y a la ANPCyT. G. Serra agradece a DINACyT.