Estudio QSPR sobre solubilidades acuosas de sustancias orgánicas

DUCHOWICZ PABLO R.; TALEVI ALAN; BELLERA CAROLINA L; BRUNO-BLANCH LUIS E.; CASTRO EDUARDO A.

San Luis

Congreso; XXVI Congreso Argentino de Química; 2006

Asociación Química Argentina - Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis

La estrategia actual aplicada en el diseño racional de una droga incluye garantizar que esta sea capaz de exhibir una serie de propiedades fisicoquímicas deseables durante su ciclo de desarrollo, que permitan obtener un compuesto activo caracterizado por poseer biodisponibilidad y perfil de toxicidad adecuados. Esto resulta de suma importancia, especialmente durante los primeros pasos del descubrimiento del fármaco tales como identificación del líder y su posterior optimización. La regla de cinco de Lipinski establece que para que un compuesto pueda ser suministrado oralmente, este debe cumplir con al menos tres de las siguientes condiciones: (a) poseer un peso molecular por debajo de 500; (b) no tener más de 5 átomos donores de enlace de hidrógeno; (c) poseer un coeficiente de partición octanol-agua debajo de 5; y (d) no tener más de 10 átomos aceptores de enlace de hidrógeno. Si dos o más de estos parámetros se encuentran fuera de rango, entonces es muy probable que el compuesto presente, o bien escasa solubilidad (cuando excede los valores críticos de coeiciente de partición o peso molecular) o bien una pobre absorción y permeabilidad (cuando excede los valores críticos correspondientes a número de donores y aceptores de hidrógeno). La regla de Lipinski expresa el hecho conocido de que la biodisponibilidad oral supone un balance entre la solubilidad acuosa del compuesto activo y su habilidad para difundir pasivamente a través de diferente tipo de membranas biológicas. La solubilidad controla tanto la velocidad de disolución como la concentración máxima alcanzada por la sustancia en el fluido gastrointestinal, factores ambos que contribuyen a la velocidad de absorción. Sin embargo, moléculas excesivamente polares resultarán problemáticas en su paso a través de mencionadas barreras biológicas (membrana gastrointestinal, barrera hematoencefálica). Esta propiedad fisicoquímica también es crítica para la metabolización y tiempos de eliminación, que resultan ser más cortos en drogas hidrosolubles, y por tanto se espera menores toxicidades y efectos colaterales si la solubilidad acuosa de la droga se incrementa. En la actualidad se ha propuesto un gran número de modelos teóricos para la predicción de solubilidades acuosas. Desde los primeros estudios realizados por Yalkowsky y col. en la década del setenta, varias aproximaciones se introdujeron incluyendo cálculos termodinámicos, aditividad de grupos funcionales, y regresiones lineales. Las diversas formulaciones de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Propiedad (QSPR) Relaciones Cuantitativas Estructura-Propiedad (QSPR) proponen modelos matemáticos capaces de cuantificar y describir una hipotética relación entre la estructura molecular y la solubilidad acuosa de sustancias: p = función (d) donde la respuesta p representa la solubilidad acuosa determinada experimentalmente, mientras que d denota un conjunto de descriptores moleculares que caracterizan la estructura/subestructura molecular. Los descriptores habitualmente representan variables numéricas que pueden ser propiedades físico-químicas determinadas experimentalmente o cantidades teóricas derivadas, por ejemplo, de la Teoría de Grafos Química o la Mecánica Cuántica. El presente estudio sobre solubilidades acuosas de compuestos orgánicos emplea el método estadístico de Análisis de Regresión Lineal Multivariable (MLR) para establecer relaciones QSPR, utilizando un conjunto molecular representativo de 148 moléculas orgánicas que exhiben diversidad estructural.