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El uso de metodologías asociadas orientado a la búsqueda de nuevas estructuras biológicamente activas surge como una alternativa necesaria en la selección de los nuevos prototipos activos. Se presenta la aplicación en etapas, de Screening Virtual a una base de datos de estructuras químicas. Las moléculas seleccionadas en función de sus descriptores 2D posteriormente son sometidas a un análisis estructural 3D. Este procedimiento permite seleccionar los compuestos de la base de datos en función de sus propiedades topológicas, y un posterior análisis 3D las escoge de acuerdo a si cumplen o no los requerimientos estructurales farmacofóricos, asociados a la actividad anticonvulsiva. En la última década nuevas metodologías tales como el Screening Virtual y el Screening de Alta Performance o High-Troughput Screening (HTS) han sido desarrolladas con el objeto de explorar el creciente universo de estructuras químicas sintéticamente accesibles (el cual se ha enriquecido, en parte, como consecuencia de las posibilidades de síntesis masiva que ofrece la combinatoria química). Se estima que la cantidad de moléculas drug-like asciende actualmente a 10100. En otras palabras, existe un conjunto virtualmente infinito de moléculas potencialmente bioactivas y se impone la necesidad de nuevas herramientas para explorarlo en forma racional y eficiente. En este contexto, se denomina Screening Virtual a aquellos métodos computacionales que permiten seleccionar, a partir de grandes bases de datos de compuestos (típicamente del orden de 10exp5) un subconjunto de estructuras candidatas a presentar una actividad biológica determinada. La selección de nuevas moléculas activas basada sólo en los resultados 2DQSAR no resulta enteramente satisfactoria dado que la interpretación de los resultados no brinda información espacial de las moléculas. Esta limitación queda subsanada en los modelos 3D-QSAR, donde se tiene en cuenta la estructura espacial de la molécula y se incorpora el análisis conformacional para la identificación de la conformación activa. Nuestro grupo de investigación hace uso de un farmacóforo para la actividad anticonvulsiva frente al MES test, propuesto a partir del estudio de los requisitos electrónicos y estructurales necesarios para que las moléculas presenten dicha actividad. Dicho análisis se basó en el estudio de fármacos anticonvulsivos clásicos y de segunda generación; así como otros compuestos con actividad comprobada frente a este ensayo. El modelo fue construido inicialmente en base la superposición de las moléculas de fenitoína y carbamacepina, compuestos con el perfil farmacológico buscado y que presentan una rigidez estructural suficiente como para generar un análogo rígido. En el presente trabajo se presenta la aplicación de Screening Virtual a una base de datos de 65,646 moléculas. En una primera etapa 27 moléculas fueron seleccionadas en función de sus descriptores 2D y de sus propiedades ADME; en una segunda fase las moléculas seleccionadas en la etapa anterior fueron sometidas a un análisis estructural 3D-QSAR. La presente metodología se aplicó al estudio de drogas antiepilépticas. La epilepsia es una de las patologías del sistema nervioso con mayor incidencia en la población mundial (la OMS ha informado que aproximadamente una de cada cien personas en el mundo sufre de epilepsia). Pese a que en la última década varios antiepilépticos novedosos han sido introducidos en el mercado, un 25 % de los pacientes epilépticos no responde al arsenal terapéutico disponible, siendo frecuentes por otro lado reacciones adversas a medicamentos antiepilépticos, entre las más graves: sedación, discrasias sanguíneas y hepatotoxicidad. En los países en vías de desarrollo, un tercio de los pacientes no reciben la medicación adecuada. De lo anteriormente expuesto puede apreciarse el carácter urgente de la necesidad de desarrollar nuevos fármacos antiepilépticos. Creemos que esta metodología combinada de Screening Virtual 2D - Análisis 3D-QSAR es una forma adecuada de abordar esta problemática en la Argentina, por cuanto constituye una alternativa económica para encontrar nuevas opciones terapéuticas dentro de la gran diversidad química existente, maximizando las probabilidades de éxito en los ensayos biológicos con el consecuente ahorro de tiempo y recursos materiales.

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