Reposicionamiento de fármacos in silico aplicado a la búsqueda de inhibidores de la N-miristoil transferasa de Toxoplasma gondii

CAROLINA L BELLERA ; LUCAS N ALBERCA; ALAN TALEVI; MARÍA E RUIZ; AGUSTINA GANUZA; LAURA VANAGAS; MARÍA M CORVI

Encuentro; XXXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2023

Sociedad Argentina de Protozoología

Toxoplasma gondii es uno de los patógenos oportunistas más importantes en humanos y esel agente causal de la toxoplasmosis. Actualmente no existen vacunas efectivas y losfármacos aprobados presentan resistencia, eficacia limitada y regímenes posológicosprolongados. Por tales razones, existe la necesidad de contar con nuevos fármacoscontra la toxoplasmosis activa y/o crónica. La N-miristoil transferasa de T. gondii (TgNMT) seposiciona como un nuevo posible blanco de intervención. En este trabajo desarrollamosmodelos de aprendizaje automático a fin de emplearlos en el cribado virtual para identificarnuevos inhibidores de TgNMT, se compiló una base de datos de compuestos con informaciónexperimental reportada en ensayos in vitro frente a TbNMT, considerando que la NMT deToxoplasma gondii comparte alta homología con NMT de Trypanosoma brucei, realizamosun curado y categorizamos el set de datos en compuestos activos o inactivos sobre TbNMT,obteniendo un set de datos conformado por 467 compuestos (352 activos y 115 inactivos).Dicho set se particionó en 3 conjuntos diferentes (empleando rutinas in house en Python), a partir del set de entrenamiento se generaron 1000 modelos clasificadores lineales. Los mejores modelos fueron combinados para obtener meta-clasificadores con mayor capacidad predictiva y validadosmediante cribado virtual (CV) retrospectivo calculando diversos parámetros de enriquecimiento. El mejor meta-clasificador obtuvo un área bajo la curva ROC de 0,99 en su validación. Mediante el análisis de las superficies PPV, se eligió un valor de corte, asociado a una Se de 89,6% y una Sp de 99.2% y un valor de PPV de 0,53 para un rendimiento hipotético de activos del 1%. Finalmenterealizamos el cribado prospectivo sobre diferentes bibliotecas digitales de compuestos (DrugBankv5.1.6, FoodDB, Drug Repurposing Hub) seleccionando 196 hits como potencialesinhibidores de la NMT. Los candidatos seleccionados serán evaluados en ensayos invitro frente a TgNMT