Un algoritmo de drogabilidad aplicado al estudio de la enzima Trypanothione Synthetase

ALICE, J. I.; RODRIGUEZ, S.; BELLERA, C. L.; TALEVI, A.

Congreso; XI Congreso de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2022

Sociedad Argentina de Protozoología

Trypanothione Sinthetase (TryS) es una enzima central en la regulación del flujo metabólico delos tripanosomátidos. Esto la ha convertido en un objetivo molecular interesante para labúsqueda de nuevos tratamientos tripanocidas. A pesar de haberse reportado para esta enzimaun pequeño conjunto de moduladores, dos campañas consecutivas de cribado virtual con susrespectivas validaciones experimentales no se han podido establecer nuevos inhibidores másallá de los pequeños pool de compuestos ya reportados.El descubrimiento de fármacos basado en el banco molecular requiere de un blanco molecularque sea clave en el desarrollo de la patología o, en este caso, para la viabilidad del agenteinfeccioso, pero que además pueda ser farmacológicamente modulable (drogable).Presentamos aquí un algoritmo computacional que permite identificar la factibilidad de que unblanco molecular sea (o no) drogable. A partide de un set de 156 proteínas, y utilizandodiferentes web serves que estiman drogabilidad, y descriptores del tipo CTD (Composition,Transition and Distribution) desarrollamos 1000 modelos computacionales capaces de predecirla capacidad de una proteína de ser modulada por pequeñas moléculas. El mejor modelopresentó, frente a un conjunto de testeo independiente de 66 proteínas, los siguientes valoresde métricas Accuray: 0,871, Recall: 0,848 y precision: 0,800. Este modelo se aplicó para evaluarla drogabilidad de la enzima TryS de L. infantum (IdPDB:2VOB). El score para esta proteína fuede 0,370. El valor sugiere que la enzima presenta cierta resistencia a la modulaciónfarmacológica; en otras palabras, TryS sería difícil de modular farmacológicamente lo queexplica los experimentos fallidos de cribado in silico.