Promoción de muerte celular inmunogénica por la Terapia Fotodinámica como estrategia inmunoactivadora

RIVAROLA VA; MENTUCCI FM; LAMBERTI MJ; RUMIE VITTAR NB

Congreso; VI GRAFOB; 2022

Las vacunas basadas en células dendríticas (CDs) constituyen un instrumento seguro capaz de proporcionar efectos antitumorales de larga duración. No obstante, su limitada eficiencia fue asociada a que las CDs derivadas de monocitos autólogos de pacientes oncológicos utilizadas en los protocolos de inmunización, presentan un fenotipo de tipo inmunosupresor[1]. En respuesta a esta problemática, se ha reportado que ciertos regímenes antitumorales son capaces de ejercer un estrés particular pre mortem, a través de un mecanismo regulado denominado “muerte celular inmunogénica” (MCI). La MCI involucra la exposición y secreción de señales de peligro, conocidas como “patrones moleculares asociados al daño” (DAMPs) que son sensadas por las CDs, promoviendo y activando de esta manera la captura, procesamiento y posterior presentación antigénica. Así, la MCI incrementa la inmunogenicidad de células tumorales al contribuir con su antigenicidad y adyuvanticidad [2]. Resulta crucial identificar aquellas terapéuticas capaces de generar MCI sobre las células malignas. Dentro de ellas se encuentra la terapia fotodinámica (TFD), que combina la administración de compuestos fotosensibles con la posterior irradiación de la zona afectada, promoviendo daño letal in situ[3]. En base a esto, propusimos potenciar la inmunogenicidad tumoral a través de regímenes tumoricidas basados en fotosensibilización inmunogénica. En primer lugar, diseñamos un protocolo terapéutico en donde la fotoactivación con dosis letales de luz del fotosensibilizador endógeno de PpIX, localizado preferencialmente en el retículo endoplásmico (RE) antes de la irradiación, indujo estrés oxidativo del RE y movilizó dos DAMPs esenciales para la MCI: exposición de calrreticulina en la superficie celular y expresión de IFN-1[4]. Con relación a la inducción de IFN-1, ésta se asoció a la fosforilación de los factores de transcripción IRF-3 y STAT1 y al aumento en la expresión del receptor cGAS y de genes estimulados por IFN-1. Aquí describimos por primera vez un nuevo efecto de la TFD: además de su habilidad para inducir apoptosis, el tratamiento fotodinámico provocó una activación autócrina/parácrina de la vía del IFN-1. La vía del IFN-1 resulta ser un componente crítico para la respuesta inmune del huésped contra el tumor, específicamente para CDs a través de la unión a su receptor IFNAR. En este sentido, las células de melanoma fotosensibilizadas en las que la vía de IFN-1 se encontraba exacerbada se utilizaron como fuente antigénica y adyuvante en protocolos de maduración de CDs WT e IFNAR negativas. De esta manera, demostramos la habilidad de los lisados tumorales fotosensibilizados de promover la maduración fenotípica de CDs dependiente de IFN-1[4]. En conjunto, nuestros hallazgos revelaron los efectos de una nueva señal de peligro liberada por las células tumorales sometidas a fotosensibilización en la activación de CDs, destacando el valor agregado de la TFD en los protocolos de inmunoterapia.