Regulación dinámica de la expresión de CLCA2 por factores de transcripción en el cáncer de próstata.

PORRETTI J; MASSILLO CL; DALTON N; MOIOLA C; DE LUCA P; DE SIERVI A

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Científica Anual de la SAIC; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Varias evidencias asocian un incremento de la incidencia y la agresividad del cáncer de próstata (PCa) en pacientes con síndrome metabólico (SM). Estudios previos en nuestro laboratorio demostraron que en un modelo murino de SM el silenciamiento estable del corregulador transcripcional CtBP1 disminuyó el crecimiento de tumores xenotransplantados. Un análisis de la expresión génica de esos tumores utilizando microarreglos de expresión identificó que CtBP1 reprime la expresión de CLCA2, un gen supresor de cáncer de mama. Asimismo, CtBP1 disminuyó la actividad del promotor de CLCA2 en líneas de PCa. En este trabajo estudiamos la regulación transcripcional de CLCA2 en PCa. Por inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) establecimos que CtBP1 se asocia al promotor de CLCA2. Cuando cotransfectamos células PC3 con CtBP1 y el plásmido reportero del promotor de CLCA2 en conjunto con un panel de factores de transcripción, encontramos que p53 y ETS2 inducen significativamente la actividad del promotor en forma independiente de CtBP1; sin embargo, E2F1 y STAT3 no afectaron dicha actividad. Sorprendentemente, el gen supresor tumoral BRCA1 disminuyó drásticamente la actividad transcripcional de CLCA2 y esta represión fue significativamente mayor en presencia de CtBP1. Más aún, el silenciamiento estable de BRCA1 en células PC3 eliminó la represión transcripcional de CLCA2 por CtBP1. Debido a que ETS2, p53 y BRCA1 son factores que intervienen en la modulación del ciclo celular, determinamos la distribución de células en las distintas fases del ciclo por tinción con ioduro de propidio y análisis por citometría de flujo. La sobreexpresión de CLCA2 produjo el arrestode células PC3 en fase G0/G1. Nuestros resultados describen por primera vez que CLCA2 es finamente regulado en el PCa por una combinación de factores transcripcionales. Asimismo, muestran un nuevo rol de esta proteína como reguladora del ciclo celular en esta enfermedad.