CtBP1 orquesta la asociación del síndrome metabólico y el cáncer de próstata a través de la regulación de aromatasa y BRCA1

MASSILLO CL; PORRETTI J; DALTON N; DE LUCA P; MOIOLA CP; DE SIERVI A

Mar del Plata

Congreso; 59 Reunión Anual SAIC; 2014

SAIC

El síndrome metabólico (SM) se refiere a un grupo de anormalidades que incluyen obesidad abdominal, hiperglucemia, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión arterial. Previamente se correlacionó el SM con la incidencia y la agresividad del cáncer de próstata (PCa). CtBP1 es un co-represor de la transcripción de genes supresores tumorales, como BRCA1, y es activado por una baja relación de NAD+/NADH producida por ingesta de dietas ricas en grasas (DG). Previamente, desarrollamos un modelo de SM alimentando ratones con DG los cuales fueron inoculados con líneas celulares de PCa con expresión disminuida de CtBP1 o la línea control. Utilizando microarreglos de expresión a partir de estos xenotransplantes, encontramos que CtBP1 reprime la expresión de CYP19A1 (aromatasa) que es una enzima que participa en la síntesis de estradiol por la aromatización de la testosterona. En base a estos resultados, nuestro objetivo fue determinar el mecanismo de regulación transcripcional de CYP19A1 y BRCA1 mediado por CtBP1 y las hormonas esteroideas en células de PCa.   Para ello utilizamos un panel de líneas celulares de PCa (DU145, PC3, 22Rv1, C4-2 y LNCaP) con diferentes niveles de expresión de CYP19A1, CtBP1 y BRCA1. Determinamos que la testosterona induce la expresión de BRCA1 en PC3 y 22Rv1; mientras que en LNCaP, C4-2 y DU145 reprime su expresión. Al tratar las células con letrozol, un potente inhibidor de la actividad de CYP19A1, encontramos que se pierde el efecto de la testosterona sobre la expresión de BRCA1 en PC3, 22Rv1 y DU145; no mostrando cambios en LNCaP y C4-2. En resumen, nuestros resultados muestran por primera vez la regulación transcripcional de CYP19A1 por CtBP1, sugiriendo que a través de esta regulación CtBP1 podría modular los niveles de hormonas esteroideas impactando no solo en la regulación de la transcripción de genes, sino también teniendo consecuencias sobre la agresividad de los tumores de próstata.