Rol critico de la expresion de hemo oxigenasa (HO-1) como un modulador del potencial invasivo de celulas de cancer de prostata.

GUERON G; FERRANDO M; SALIERNO M; DE LUCA P; DE SIERVI A; VAZQUEZ E

Mar del Plata

Congreso; LIII Annual Scientific Meeting; 2008

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

El c¨¢ncer de pr¨®stata es la segunda causa de muerte por c¨¢ncer en los hombres y es considerada una malignidad letal con gran incidencia en el mundo. La inflamaci¨®n aparece como un factor de riesgo para esta enfermedad neopl¨¢sica. La Hemo Oxygenasa 1 (HO-1), es la isoforma inducible de la enzima limitante en la degradaci¨®n del grupo hemo y act¨²a contrarrestando el estr¨¦s oxidativo e inflamatorio. En este trabajo investigamos la expresi¨®n de HO-1 y sus consecuencias funcionales en l¨ªneas tumorales de pr¨®stata sensibles (MDAPCa2b y LNCaP) e insensibles (PC3) a andr¨®genos. Tambi¨¦n observamos el impacto de la modulaci¨®n gen¨¦tica y farmacol¨®gica de HO-1 en el crecimiento, la invasi¨®n y la migraci¨®n celular. Nuestros Resultados muestran que los niveles de HO-1 est¨¢n marcadamente disminuidos en PC3 comparados con MDAPCa2b y LNCaP. El tratamiento con hemina (70 ¦ÌM, 24h), aument¨® la expresi¨®n de HO-1 tanto a nivel proteico como de mRNA en todas las l¨ªneas tumorales y disminuy¨® la proliferaci¨®n (23% y 45% (p<0.05) e invasi¨®n (68% y 51.7%, P<0.05) en PC3 y MDAPCa2b respectivamente. Por fotograf¨ªa ¡®time-lapse¡¯ comprobamos que el tratamiento de PC3 con hemina disminuy¨® significativamente la motilidad celular. Para confirmar estos resultados, se gener¨® la l¨ªnea estable PC3HO-1, en la cual la sobreexpresi¨®n de HO-1 redujo significativamente la proliferaci¨®n (42%, P<0.05) y migraci¨®n (66,4%, P<0.05). El silenciamiento de HO-1 mediado por siRNA en MDAPCa2b increment¨® la proliferaci¨®n y la invasi¨®n (50% y 71%, p<0.05, respectivamente). Mediante gene-array de genes involucrados en inflamaci¨®n y angiog¨¦nesis, identificamos a MMP9 como un nuevo blanco, cuya actividad y expresi¨®n fue modulada por manipulaci¨®n gen¨¦tica y farmacol¨®gica de HO-1 en las l¨ªneas celulares de pr¨®stata. Estos Resultados implican por primera vez a HO-1 en la proliferaci¨®n, migraci¨®n e invasi¨®n celular de c¨¢ncer de pr¨®stata sugiriendo su rol potencial como blanco terap¨¦utico en ensayos cl¨ªnicos.