La proteína supresora de tumores BRCA1 regula su propia transcripción a través de un mecanismo mediado por la vía Rb/E2F1.

DE LUCA P; MOIOLA C; GUERON G; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

Mar del Plata

Congreso; LI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2008

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

Las mutaciones germinales del gen BRCA1, un supresor de tumores, confieren un riesgo alto para el desarrollo del cáncer de mama, ovario y próstata. BRCA1 regula la respuesta al daño en el ADN, la progresión del ciclo celular, la apoptosis, la respuesta a hormonas esteroideas y el mantenimiento de la integridad genómica; sin embargo, se conoce muy poco acerca de la regulación transcripcional de BRCA1. En este trabajo determinamos que BRCA1 es el componente central en la regulación de su propio promotor. Utilizando la técnica de inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) y ensayo de genes reporteros, encontramos que BRCA1 se pega a su propio promotor en líneas celulares de cáncer de próstata (PC3) y de leucemia (Jurkat T) reprimiéndolo. Sin embargo, luego del tratamiento con agentes genotóxicos (UV o doxorrubicina) BRCA1 se libera activando su propia transcripción y regulando otros genes importantes en la respuesta al daño en el ADN. Considerando que la proteína BRCA1 es una proteína co-reguladora que no se une directamente al ADN sino a través de otros factores de transcripción, investigamos algunos componentes de la vía de Rb como posibles vínculos entre BRCA1 y su propio promotor. Determinamos que el factor de transcripción E2F1 se mantiene unido al promotor de BRCA1 antes o después de la exposición a agentes genotóxicos, sin embargo la proteína Rb interacciona en ambas condiciones con la proteína BRCA1. Esto sugiere que BRCA1 se une y autorregula su propio promotor a través de las proteínas E2F1 y Rb. Estos hallazgos muestran un nuevo modo de regulación de la transcripción en respuesta al daño en el ADN en células tumorales que involucra la asociación de dos proteínas claves en el desarrollo tumoral. El esclarecimiento de este mecanismo facilitará el diseño de nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer.