El supresor tumoral BRCA1 atenúa la respuesta a andrógenos regulando directamente al promotor del Antígeno Prostático Especifico (PSA).

ZALAZAR F; DE LUCA P; COTIGNOLA J; MOIOLA C; ELGUERO B; FERRANDO M; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LIV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2009

El Antígeno Prostático Específico (PSA) es el más importante marcador clínico molecular del cáncer de próstata. El promotor de este gen está regulado por el Receptor de Andrógenos (AR) y los andrógenos. En su promotor se encuentran tres sitios de respuesta a andrógenos (ARE I, II y III). Al unirse el AR al sitio ARE III se reclutan co-reguladores, como p300 y p160. Este complejo proteico recluta a la RNA pol II, y es utilizado como plataforma para comenzar a transcribir a PSA. El objetivo de este trabajo es encontrar los co-regularores de AR que son reclutados al promotor de PSA. Recientemente encontramos que el supresor tumoral BRCA1 se une al promotor de PSA. En el presente estudio, utilizando la técnica de “ChIP scanning”, localizamos el sitio de unión de BRCA1 a este promotor. Además, clonamos 3 fragmentos del promotor de PSA río arriba del gen de la luciferasa en un plásmido pGL3. Un fragmento contiene 4,5 Kb río arriba del sitio de iniciación de la transcripción e incluye todos los sitios ARE (PSA 4,5Kb).  Los otros dos fragmentos  subclonados a partir de este, contienen solo el promotor proximal con los sitios ARE I y ARE II (PSA1,5Kb) y el otro que contiene el “enhancer” distal con el sitio ARE III (PSA ∆1,5Kb). Utilizando estas construcciones encontramos que la co-transfección del plásmido de expresión de BRCA1 con el promotor de PSA 4,5Kb atenúa la inducción por andrógenos de este promotor. Cuando repetimos este ensayo utilizando los otros dos plásmidos subclonados encontramos un hallazgo muy interesante, BRCA1 regulo solamente el PSA ∆1,5Kb. Estos resultados indican que BRCA1 regula la región que contiene el promotor distal de PSA que incluye el sitio más fuerte de respuesta a andrógenos (ARE III). Estos hallazgos confieren a BRCA1 un rol crucial en el cáncer de próstata. El desafío actual es dilucidar el mecanismo molecular subyacente y las consecuencias fisiológicas de esta regulación para facilitar el tratamiento y/o prevención del cáncer de próstata.