Regulación transcripcional de Ataxia Telangiectasia Mutada (ATM), una proteína clave en el control del ciclo celular y la respuesta al daño en el ADN.

MOIOLA C; DE LUCA P; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LIV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2009

ATM es una quinasa que participa principalmente en la reparación del ADN y el control del ciclo celular, mediante la activación por fosforilación de diversas proteínas en respuesta al daño en la doble hebra del ADN. Mutaciones en este gen contribuyen a un aumento en la inestabilidad genómica. En próstata los polimorfismos de ATM se consideran un factor de riesgo para contraer cáncer y este riesgo se ve incrementado en los individuos portadores de mutaciones en BRCA1, siendo estos genes componentes del camino de señalización en respuesta al daño en el ADN. Sin embargo, hasta la fecha poco se conoce acerca de la regulación transcripcional de ATM. Nuestro objetivo es dilucidar qué factores y bajo qué condiciones ATM está siendo regulado en células tumorales de próstata. Estudios previos de nuestro laboratorio basados en inmunoprecipitación de la cromatina seguido de “arrays” de promotores (ChIP-chip) demostraron que las proteínas p300 y BRCA1 se unen al promotor de ATM. En el presente trabajo validamos este hallazgo mediante la técnica de ChIP y determinamos que las proteínas BRCA1 y p300 se unen al promotor de ATM en líneas celulares de cáncer de próstata. Mediante ensayos de genes reporteros y retrotranscripción seguida por PCR en tiempo real (RT-qPCR) detectamos que BRCA1 regula la transcripción en respuesta al daño genotóxico. Además, encontramos que el tratamiento con doxorrubicina, produce una represión significativa de  la transcripción de ATM. Más aún, en respuesta a la estimulación con hormonas, el receptor de andrógenos (AR), el factor de transcripción más importante asociado al cáncer de próstata, se une al promotor de ATM regulando su transcripción. Todos estos resultados sugieren que la regulación transcripcional del gen ATM es muy compleja y está gobernada por proteínas involucradas en diversos procesos celulares como BRCA1, p300 y AR.