Nuevos genes regulados por BRCA1 en células tumorales de próstata.

DE LUCA P; MOIOLA C; GARDNER K; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LIV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2009

La pérdida o la mutación del gen BRCA1 (BReast CAncer susceptibility gene 1) está  asociada con el 5% de los cánceres de mama hereditarios. Varios grupos de investigación, en un intento por dilucidar el mecanismo de la función supresora tumoral de este gen, identificaron numerosos roles para BRCA1 en diferentes procesos celulares, como el control del ciclo celular, la recombinación homóloga, la replicación del centrosoma, la respuesta al daño en el ADN y la regulación transcripcional. Cuando se lo descubrió en el año 1994, se le adjudicó la función de factor de transcripción, y posteriormente se determinó que BRCA1 regulaba numerosos genes involucrados en la progresión de ciclo celular y la respuesta al daño en el ADN. Sin embargo, hasta la fecha no se conoce de qué manera BRCA1 se une y regula específicamente la transcripción de esos genes. Recientemente determinamos que BRCA1 forma un complejo con las proteínas E2F1 y Rb, el cual autoregula su propia transcripción en respuesta al estrés genotóxico. En este trabajo, utilizando la técnica de inmunoprecipitación de la cromatina seguida de “arrays” de promotores (ChIP-chip), mapeamos la localización de BRCA1 en los promotores a partir de células Jurkat T expuestas o no al daño genotóxico. A partir de los datos obtenidos, observamos que BRCA1 se une a 1328 genes en condición control y a 882 genes en las células expuestas al UV. Agrupando estos genes según su ontología encontramos que el 94% de los promotores están relacionados con el ciclo celular y la respuesta al daño en el ADN. Además, validamos la unión de la proteína BRCA1 a algunos de estos genes: CCNB2, BRCA2, H2AFX, BLM, MAD2L1, FEN1, H3F3B, GADD153, BRCA1, CDCA, DDB2 y GADD45; y estudiamos la regulación de la transcripción de los mismos por BRCA1 en líneas tumorales de próstata. Este es el primer estudio a gran escala que muestra la unión y regulación directa de BRCA1 a promotores esclareciendo su papel de factor de transcripción y supresor tumoral.