Influencia del sistema colinérgico no neuronal en la progresión del glioblastoma y su impacto en la respuesta inmune

ITURRIZAGA MEZA JK; CORONEL V; ALCAIN J; ROSSO D; INFANTE A; JANCIC C; GONZALEZ N; CANDOLFI M; ASAD AS; SALAMONE G; VERMEULEN M; RABADAN A

Congreso; XXXIV Jornadas Multidisciplinarias del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo; 2019

Antecedentes: El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más frecuente y maligno en adultos; con una supervivencia media de menos de un año tras su diagnóstico. Este tumor se define por presentar una gran capacidad proliferativa, infiltración difusa en tejidos adyacentes, focos de necrosis, elevada angiogénesis y una fuerte resistencia a la apoptosis. La acetilcolina es un neurotransmisor que también puede modular la supervivencia celular, la proliferación y la diferenciación en las células neuronales y no neuronales, como las células inmunes, lo que se conoce como un "sistema colinérgico no neuronal". Este trabajo tuvo como objetivo dilucidar la relevancia del sistema colinérgico en la interacción entre las células inmunes y GBM y su relación con la supervivencia de los pacientes LGG (glioma de grado inferior) y GBM. Métodos: para evaluar si el sistema colinérgico afecta el diálogo entre células tumorales y células inmunes, se cultivaron conjuntamente las líneas U251 y la U373 humanas con células dendríticas (DC) humanas en presencia de agonistas colinérgicos (carbacol 10-8, Carb; muscarina 10 -8, Mus; y Nicotina 10-8, Nic). Por otro lado, evaluamos la relación entre la expresión de ACHE (acetilcolinesterasa) y los receptores muscarínicos de acetilcolina en pacientes (LGG y GBM) con su supervivencia (TCGA). Resultados: Primero, observamos la expresión de receptores de acetilcolina en líneas celulares GBM humanas mediante microscopía de fluorescencia y descubrimos que tanto las células GBM humanas U251 como U373 expresan receptores muscarínicos de acetilcolina M1 y M3. La expresión de la M3 también se observó por inmunohistoquímica en tumores GL26 experimentales que crecen en el cerebro de ratones inmunocompetentes. Por su parte, el sistema colinérgico aumenta la expresión de CD86 y HLA-DR en cocultivo de las líneas DC y U251 o U373. Los pacientes con GBM con baja expresión de ACHE tienen un aumento significativo en la supervivencia, por otro lado, los pacientes con LGG y GBM muestran una mayor supervivencia asociada con la baja expresión de CHRM3.Conclusiones: nuestros hallazgos sugieren que el sistema colinérgico no neuronal es relevante en la progresión e historia natural del GBM, dado que podría modular su interrelación con el sistema inmune, y de esta forma modificar la supervivencia de los pacientes con LGG y GBM.