-EFECTOS ANTIPROLIFERATIVOS DEL BORTEZOMIB EN CÉLULAS ENDOTELIALES TRANSFORMADAS POR EL RECEPTOR VIRAL GPRC ASOCIADO AL SARCOMA DE KAPOSI: PAPEL DE LA FOSFATASA MKP-3 Y P-ERK

SUARES A; MORI SEQUEIROS GARCIA MM; PAZ C; GONZALEZ PARDO V

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

 La expresión y activación del receptor acoplado a proteína G del Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (vGPCR) promueven la activación de la vía NFkB, clave para la transformación tumoral de las células endoteliales y desarrollo de la enfermedad. Previamente demostramos que Bortezomib (Btz) disminuye la actividad nuclear de NFkB e induce apoptosis encélulas endoteliales que expresan el vGPCR (células vGPCR). Más aún, Btz aumenta la expresión de la proteína proapoptótica Bim e induce el clivaje de caspasa‐3. Aquí investigamos el efecto de Btz sobre la proliferación de las células vGPCR y su correspondiente mecanismo. Demostramos que Btz (0,25‐1nM) disminuye el número de células, siendo efectivas las dosis 0,5 nM (54,2 ± 18 %) y 1 nM (17,1 ± 5,6 %) vs. el control (100 ± 23,2 %) e induce cambios en su morfología. MKP‐3 es una MAPK fosfatasas que desfosforila a P‐ERK1/2 y que también es capaz de desfosforilar al factor de transcripción FOXO1, promoviendo su localización nuclear y activación. Aquí demostramos que Btz induce los niveles de MKP‐3, efecto seguido de una disminución en los niveles de P‐ERK1/2 y P‐FOXO1 en forma dependiente del tiempo (1,5‐32 h) y la concentración (0,25‐1 nM). Btz (0,5nM) promovió la disminución de P‐ERK1/2 en el núcleo y la reorganización del citoesqueleto de actina. FOXO1 es necesario para la transcripción del inhibidor del ciclo celular p21. En línea con la desfosforilación y consecuente activación de FOXO1, se demostró que Btz (0,5nM, 24h) aumenta los niveles del ARNm de p21 al mismo tiempo que disminuye la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). En conjunto, estos resultados sugieren que Btz inhibe la proliferación de las células vGPCR a través de un mecanismo que incluye la inducción de MKP‐3, cuya actividad conduce a la desfosforilación de P‐ERK y P‐FOXO1. La expresión de p21 como consecuencia de la activación de FOXO1 junto con la menor expresión de VEGF contribuiría a una menor proliferación celular