EL BLOQUEO DE LA ACCIÒN DE LA HUMANINA MEJORA LA QUIMIOSENSIBILIDAD EN GLIOBLASTOMA EXPERIMENTAL

ASAD, ANTONELA S.; NICOLA CANDIA, ALEJANDRO J.; MARCHESINI, ABRIL; PEÑA AGUDELO, JORGE A.; PIDRE, MATIAS L.; GONZALEZ, NAZARENO; GARCIA FALLIT, MATIAS; PÉREZ KUPER, MELANIE; CANDOLFI, MARIANELA; GLIENKE, LEILANE; SAGRIPANTI, SOFÍA; AMORÓS MORALES, LESLIE C.; VERA, MARIANA B.; SEILICOVICH, ADRIANA; VIDELA RICHARDSON, GUILLERMO AGUSTÍN

CABA

Jornada; Jornadas Multidisciplinarias de Oncología . Instituto Roffo; 2022

La humanina (HN) es un péptido sintetizado en la mitocondria con un potente efecto citoprotector en diferentes tipos celulares. La HN puede interactuar con las proteínas de la familia bcl-2 inhibiendo la vía intrínseca de la apoptosis o liberarse e interactuar con dos receptores de membrana: un receptor trimétrico,o el receptor FPR-2. Ha sido demostrado que la HN protege los tejidos normales de la quimioterapia, y la administración de análogos de HNha sido propuesta como enfoque terapéutico para enfermedades degenerativas. Sin embargo, su rol en la patogenia del cáncer es poco conocido.En nuestro estudio evaluamos sila HN afectala resistencia de las células de glioblastoma (GBM)a la quimioterapia. Dado que la presencia de HN se ha detectado en células tumorales de diversos orígenes, evaluamos el efecto de la quimioterapia sobre la expresión de HN en líneas celulares de GBM murinas (GL26) y humanas (U251), así como en cultivos cortos derivados de biopsias de GBM (G02 y G08). Medianteinmunofluorescencia observamos que el cisplatino aumentala expresión de HN en todas las células evaluadas.Para analizar el efecto de la HN sobre la citotoxicidad de la quimioterapia, utilizamos un péptido análogo de humanina (HNG). Observamos que HNG revierte el efecto citotóxico y antiproliferativo del cisplatinoen células humanas de GBM, restaurando su viabilidad celular, y capacidad clonogénica. El bloqueo dela interacción de la HN con el receptor FPR-2 utilizando un antagonista específico (WRW4)limitó la función citoprotectora de la HN, tanto endógena como exógena, en células U251 expuestas a cisplatino, efectos evaluados por ensayos de MTT e incorporación de BrdU. Para evaluar el efecto de la HN endógena sobre la quimiosensibilidad de las células de GBM, desarrollamos un vector baculoviral que codifica para un shRNAespecífico de HN, con el objetivo de silenciar su expresión.Estos vectores mostraron una excelente eficiencia de transducción en estas células. Observamos que la inhibición de la HN endógena tiene un efecto inhibitorio sobre la viabilidad de las células de GBM y aumenta su sensibilidad al cisplatino.Nuestras observaciones sugieren que la HN favorece la quimiorresistencia en células de GBM y que el bloqueo de su acción podría constituir una estrategia útil para mejorar la respuesta al tratamiento convencional.