Hitting the brakes on the migratory capacity of tumoral cells: Targeting key regulators of actin dynamics in prostate cancer 

PAEZ ALEJANDRA V.; PALLAVICINI CARLA; SCHUSTER FEDERICO; GIUDICE JIMENA; VALACCO PIA; LABANCA ESTEFANIA; ANSELMINO NICOLAS; ORTIZ EMILIANO G.; BINAGHI MARIA; COTIGNOLA JAVIER; MARTI MARCELO; BRUNO LUCIANA; LEVI VALERIA; NAVONE NORA; VAZQUEZ ELBA S.; GUERON GERALDINE

New Orleans

Congreso; AACR Annual Meeting 2016; 2016

AACR

Prostate Cancer (PCa) is the second leading cause of cancer in men. PCa cells display abnormal expression of cytoskeletal proteins resulting in an augmented capacity to resist chemotherapy and colonize other organs. We have previously shown that heme­oxygenase 1 (HO­1) has a strong anti­tumoral effect in prostate cancer (PCa) and regulates the adhesive properties of PCa cells. Innovative high­throughput proteomic platforms are now identifying and quantifying new specific and sensitive biomarkers for PCa detection, stratification and treatment. Towards this end, we undertook an in­depth mass spectrometry­based proteomics study to build the Heme­oxygenase 1 (HO­1) interactome in PCa, in an effort to identify HO­1 molecular partners associated to the integrity of the cellular architecture and assess actin dynamics of PCa cells under HO­1 modulation. The proteomics analysis of HO­1 interacting proteins yielded several cytoskeletal­associated proteins regulating actin filament dynamics, such as gelsolin, lasp1, SIPA1L1, testin, moesin, tropomodulin and vinculin. The bioinformatics screening across the Oncomine platform revealed that the RNA expression profiles of the cytoskeletal HO­1 interacting proteins, lie within the 10 percent of the most consistently low­expressed genes in prostate adenocarcinoma compared to normal tissue. Motility changes were assessed on fiber­like 2D migration scenarios displaying a reduced frequency in migration events and in migration speed under hemin exposure, a specific pharmacological inducer of HO­1. A significant higher proportion of filopodia­like protrusions among neighboring cells and cellular contacts were observed when HO1 was induced; effects reversed under HO­1 silencing. Altogether, our experimental findings demonstrate that HO­1 modulation in PCa induces the remodeling of the actin filament architecture at filopodia, alters the migratory patterns and cellular morphology, showcasing the relevance of the cytoskeletal proteins as potential therapeutic targets against the aggressive and metastatic disease.