CONTRATADOS
TARGOVNIK Hector Manuel
congresos y reuniones científicas
Título:
Caracterización molecular de mutaciones en el receptor beta de hormonas tiroideas causantes de resistencia a hormonas tiroideas.
Autor/es:
OLCESE, MARÍA CECILIA; BELFORTE, FIORELA SABINA; CITTERIO, CINTIA ELIANA; TARGOVNIK , HÉCTOR MANUEL; RIVOLTA, CARINA MARCELA
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Congreso; LVI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2011
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Resumen:
287 El receptor de hormonas tiroideas (TR) posee una estructura proteica conservada, que incluye un dominio de unión al ADN (DBD) y un dominio de unión al ligando (LBD). Es codificado por el gen THRB. El 90 % de las mutaciones en dicho gen son la causa del Síndrome de Resistencia a Hormonas Tiroideas (RTH) y la mayoría de las mismas se localizan en el LBD. Los TRs son factores de transcripción dependientes de ligando que median las acciones biológicas de T3. La unión de esta hormona provoca cambios estructurales en el LBD que tienen como consecuencia la liberación de co-represores y el reclutamiento de co-activadores. La actividad también está influenciada por el estado oligomérico del receptor que principalmente establece heterodímeros con el receptor de acido retinoico. Si bien muchas mutaciones disminuyen la afinidad  del receptor por la hormona, otras afectan el recambio de co-reguladores. Se han identificado en nuestro laboratorio 14 mutaciones diferentes en 16 pacientes no relacionados. Entre las mismas, 8 no descriptas previamente.En este estudio, hemos analizado las características de 7 mutaciones identificadas en pacientes con grados variables de RHT con el fin de comprender los posibles mecanismos  moleculares de su patogenicidad: p.N331D,  p.R338W, p.L346F, p.D351E, p.P447T, p.P453L y p.P453T. Se examinaron las variaciones estructurales y fisicoquímicas utilizando los programas Swiss-PdbViewer versión 4.0.3 y FOLDX versión 3.0  , en base a estructuras cristalográficas del LBD del receptor de T3 humano (PDBs: 3GWS, 1NAX, 1BSX y 3D57). Nuestros resultados sugieren que las mutaciones p.R338W y p.D351E producen variaciones en las superficies de dimerización; p.P447T, p.P453L y p.P453T en las superficies de interacción con coactivadores; p.N331D y p.L346F en la estabilidad  y distribución de cargas. En conclusión este análisis proporciona información útil para la comprensión de la relación genotipo-estructura-actividad-fenotipo.
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